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2023年5月，溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院梁廣/唐啟東課題組在藥物化學(xué)領(lǐng)域知名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》以O(shè)riginal Article的形式在線發(fā)表了題為“Design,Synthesis, and Bioevaluation of novel MyD88 inhibitorc17 against acute lung injury derived from the virtual screen”的研究論文（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00359）。該研究以通過計算機(jī)虛擬篩選獲得的M2-17為先導(dǎo)化合物，經(jīng)成藥性優(yōu)化設(shè)計，發(fā)現(xiàn)了具有臨床開發(fā)前景的新型MyD88抑制劑c17，課題組已申請相關(guān)化合物專利。博士研究生陳攀為本文第一作者，梁廣研究員、唐啟東研究員和韓國全南大學(xué)Won-Jea Cho教授為本文共同通訊作者。

MyD88參與除TLR3外的所有TLRs家族的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，是TLRs/IL-1Rs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的中心蛋白，也是炎癥相關(guān)信號通路調(diào)節(jié)的關(guān)鍵蛋白。MyD88的激活，一方面導(dǎo)致下游MAPKs/p38/JNK通路激活，從而使AP-1活化，另一方面激活TAK1/TAB復(fù)合物，激活NF-κB通路，大量炎癥相關(guān)因子和趨化因子轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。MyD88作為TLRs/IL-Rs信號通路的關(guān)鍵節(jié)點蛋白，是治療炎癥相關(guān)疾病的潛在靶點，已受到越來越多研究者關(guān)注。但現(xiàn)有MyD88抑制劑的骨架和數(shù)量有限，成藥性差，亟需研發(fā)新的MyD88抑制劑。

課題組運(yùn)用計算機(jī)虛擬篩選技術(shù)，對商用化合物庫中的100,000余個化合物進(jìn)行篩選，獲得了20余個具有MyD88結(jié)合潛力的化合物，通過SPR和ELISA實驗確定了具有良好結(jié)合力和抗炎活性的先導(dǎo)化合物M2-17。在分子動力學(xué)模擬和Docking的基礎(chǔ)上，課題組明確了M2-17和MyD88的作用模式，并以此設(shè)計并合成了46個衍生物，課題組已對該系列化合物申請了專利保護(hù)。團(tuán)隊成員通過ELISA實驗測試了化合物體外抗炎活性，通過比較化合物與MyD88的結(jié)合力發(fā)現(xiàn)最優(yōu)化合物c17，繼而通過Co-IP、分子動力學(xué)模擬、Docking等實驗闡明了c17與MyD88的結(jié)合模式，驗證了其對NF-κB炎癥信號通路的抑制作用。在小鼠急性肺損傷模型中，c17可顯著緩解LPS引起的肺水腫和組織形態(tài)改變，并抑制相關(guān)炎癥因子的釋放；藥物組織分布實驗表明， c17經(jīng)口服能夠隨時間產(chǎn)生肺部積累，確證了其治療肺部炎癥性疾病的可能性。此外，c17具有較好的血漿穩(wěn)定性和良好的口服生物利用度，急性毒性研究表明c17無明顯毒性，最終確證了c17是一個極具開發(fā)前景的臨床前候選藥物。