圖 1 歐洲描繪“黑死病”的繪畫（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
傳染病的滋生和流行一般都離不開住宅擁擠、通風不暢、食物污染、營養(yǎng)不良等條件，因而貧苦人群常常成為入侵對象?？墒恰鞍咨烈摺彼坪酢捌珢邸蹦切┏錆M浪漫氣息的文學藝術(shù)家，波蘭鋼琴家和作曲家肖邦、英國浪漫主義詩人雪萊、我國著名文學家魯迅以及著名建筑學家林徽因都曾感染“白色瘟疫”或是喪命在它的“魔爪”之下。
圖 2 從左至右：肖邦、雪萊、魯迅和林徽因
除了這些鼎鼎大名的人物，許多文學作品中都有關(guān)于“白色瘟疫”的描述，只是那時它有著其他名字也暫未肆虐罷了。古典名著《紅樓夢》中，“態(tài)生兩靨之愁，嬌襲一身之病”的林黛玉嬌喘微微；魯迅小說作品《藥》中，華老栓夫婦買“人血饅頭”為兒治病以及法國作家小仲馬《茶花女》中的巴黎“名妓”瑪格麗特獨有的“病態(tài)美”皆因他們患有此病。
想要控制疫情肆虐，并有針對性的醫(yī)治，顯然需要找到引起疾病的元兇。19世紀后半葉，涌現(xiàn)出巴斯德（巴氏消毒法和狂犬疫苗的發(fā)現(xiàn)者）、梅契尼科夫（乳酸菌之父和免疫學先驅(qū)）和科赫等一大批優(yōu)秀的微生物學家，醫(yī)學病原學也正是在這段時間內(nèi)迅猛發(fā)展。許多科學家投入到尋找“白色瘟疫”背后元兇這場沒有硝煙的戰(zhàn)斗中，其中一定要提的當屬德國細菌學家科赫。他是病原細菌學的奠基人和開拓者，發(fā)明了利用固體培養(yǎng)基的細菌純培養(yǎng)法，也是第一位成功培養(yǎng)和分離出炭疽桿菌的科學家。在研究“白色瘟疫”過程中，科赫利用“抗酸染色法”才得以讓“隱身”于顯微鏡之下的致病菌現(xiàn)出原形，困擾人類幾個世紀的難題終于被解開：令人聞風喪膽的“白色瘟疫”乃是僅次于艾滋病的第二大傳染病——肺結(jié)核，人類對抗結(jié)核病的序幕由此揭開，科赫也憑借這一成果榮獲1905年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
圖 3 羅伯特·科赫和抗酸染色下的結(jié)核桿菌
早在科赫發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌之前，人們就嘗試過多種方法治療肺結(jié)核，但都沒有真正行之有效的方法，當時還一度出現(xiàn)過極其荒謬的治療手段反而加速了結(jié)核病人死亡。即使致病菌在1882年被揭開，這一局面也沒有很大改觀，直到上世紀20年代末一個意外的發(fā)現(xiàn)才徹底使得人類在對抗結(jié)核病的戰(zhàn)斗中占據(jù)上風。
圖 4 歐洲中世紀的“放血療法”（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
當時一位研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)核病人吐出的痰落在土壤上時痰中的結(jié)核桿菌竟然被迅速殺死，這件事引起了美國對抗結(jié)核病協(xié)會的注意，科學家們意識到可能是土壤中的某種微生物分泌了某種抗菌物質(zhì)從而殺死了結(jié)核桿菌，然而“土壤殺菌”秘密被揭開又是一件極其漫長的征程，也為若干年后錯綜復(fù)雜的“歸屬權(quán)之爭”埋下伏筆。揭開“土壤殺菌”奧秘的是一位從小就對土壤非常感興趣的科學家——瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman），他也被后人贊譽為“土壤教父（Man of Soil）”。瓦克斯曼本人長期從事土壤放線菌的研究，他堅信一定能從土壤中找到有針對性的用于治療結(jié)核病的抗菌素，可篩選土壤中存在的抗菌物質(zhì)是一項單調(diào)而繁瑣的工作，猶如大海撈針也絕非一人之力可以勝任的。
圖 5實驗中的瓦克斯曼教授（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
幸運的是瓦克斯曼獲得了制藥巨頭公司默克（Merck）的資助，他的團隊從1939年開始系統(tǒng)地研究了超過15000多種微生物，也發(fā)現(xiàn)了能殺死包括結(jié)核桿菌在內(nèi)多種細菌的鏈絲菌素，但它對人體毒性過強。1942年，一位年僅22歲的博士生沙茨（Albert Schatz）加入到瓦克斯曼研究團隊，沒過多久他就成功地從灰鏈霉菌中提取到一種全新的抗菌物質(zhì)（作者注：是否由沙茨成功提取的尚有爭議），瓦克斯曼教授將其命名為鏈霉素并于1944年發(fā)表相關(guān)成果，引起了整個科學界的轟動。
圖 6 瓦克斯曼和學生沙茨（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
鏈霉素被發(fā)現(xiàn)的成果發(fā)表后不久，醫(yī)學中心就對其進行了動物和人體試驗，結(jié)果非常令人振奮：鏈霉素對抗結(jié)核桿菌效果顯著，皮膚、骨、肺、腦膜、關(guān)節(jié)等多種形式的結(jié)核病都可以被鏈霉素抑制，并且鏈霉素對多種動物沒有毒性。顯然，在當時人們對結(jié)核病束手無策的情況下，鏈霉素無疑成了最后的救命稻草。眾所周知，天然產(chǎn)物數(shù)量龐大、類型豐富、化學結(jié)構(gòu)尤其是立體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因而天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定是天然產(chǎn)物研究過程中最關(guān)鍵也是最具挑戰(zhàn)性的環(huán)節(jié)之一。鏈霉素被發(fā)現(xiàn)的年代，核磁共振技術(shù)尚不成熟，因此只能依靠現(xiàn)有的化學反應(yīng)進行官能團衍生、化學降解等方式推斷其結(jié)構(gòu)。當時Merck公司的?？怂梗↘arl August Folkers）博士憑借無與倫比的化學知識儲備很快就確定了鏈霉素的化學結(jié)構(gòu)：鏈霉糖同時連接一個N-甲基葡萄糖胺和一個鏈霉胍，1948年該成果發(fā)表于國際頂級期刊JACS。
圖 7 ?？怂共┦亢玩溍顾氐慕Y(jié)構(gòu)
1946年Merck 公司投入350萬美元建立了第一家制造鏈霉素的工廠，隨后又有8家醫(yī)藥企業(yè)開始同時生產(chǎn)鏈霉素，這樣一來鏈霉素迅速大量進入市場，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀元。值得指出的是，鏈霉素是繼青霉素后第二個生產(chǎn)并應(yīng)用于臨床的抗生素，它從發(fā)現(xiàn)到實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)僅僅用了3年時間，成為新藥研發(fā)歷史上當之無愧的奇跡之一。
鏈霉素的成功生產(chǎn)毫無疑問地為結(jié)核病患者帶來生的希望，卻也帶來了另一個意想不到的事情。瓦克斯曼從鏈霉素的生產(chǎn)中獲得了可觀的經(jīng)濟收益，圍繞這鏈霉素知識產(chǎn)權(quán)和收益等問題，已經(jīng)畢業(yè)的沙茨一紙訴狀將自己的導(dǎo)師瓦克斯曼和羅格斯大學告上法庭，隨后達成庭外和解，羅格斯大學同意將3%的專利收入分給沙茨。可事情遠沒有結(jié)束，1952年10月，沙茨要求諾貝爾獎委員會承認其在鏈霉素發(fā)現(xiàn)中所做的貢獻，即他是鏈霉素共同發(fā)現(xiàn)者，然而諾貝爾獎委員會并未采納沙茨的提議，仍將當年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎單獨授予了瓦克斯曼教授，完全未提及沙茨。昔日親如父子的師徒二人如今變得形同陌路，沙茨因“攻擊”自己的恩師無法被學術(shù)圈接納，找工作維持生計都成為困難之事；瓦克斯曼雖口頭承認沙茨的確是鏈霉素共同發(fā)現(xiàn)者，可當時沙茨并未獲得主流認可，有關(guān)他“打壓學生”和“搶占學生成果”之類的不公正評價也時有發(fā)生，圍繞著沙茨與瓦克斯曼教授對鏈霉素的貢獻之爭直到現(xiàn)在都未完全停息。
圖 8 瓦克斯曼教授及其諾貝爾生理學或醫(yī)學獎（圖片來源www.nobelprize.org）
客觀評價，正是瓦克斯曼教授幾十年如一日矢志不渝地對土壤微生物進行系統(tǒng)研究，才有后續(xù)研究鏈霉素科學而詳細的計劃，也正是沙茨踏實勤勉的工作，克服了重重困難才有了最終鏈霉素的誕生。其實，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)也絕非他們二人之力就能完成的，背后還有著一批又一批我們未能知道姓名的科學工作者的長期積累。
鏈霉素在人類戰(zhàn)勝結(jié)核病的歷史上具有里程碑式的意義，盡管后續(xù)研究表明鏈霉素并非對人體完全無毒，不當使用會對聽覺、前庭神經(jīng)和腎臟產(chǎn)生不良影響，但它顯著的優(yōu)點仍然使其成為治療結(jié)核病的主流藥物。受到鏈霉素的啟示，科學家們開發(fā)了一大批和鏈霉素藥理作用相似的抗菌藥物，它們都具有類似的化學結(jié)構(gòu)，統(tǒng)稱為氨基糖苷類藥物（Aminoglycosides），它們都為人類健康事業(yè)做出了巨大貢獻。
圖 9 常見的氨基糖苷類藥物
隨著科學技術(shù)的迅猛發(fā)展，其他治療結(jié)核病的抗生素和藥物相繼出現(xiàn)，除鏈霉素外，目前用于臨床的一線抗結(jié)核藥物有化學合成藥例如異煙肼、吡嗪酰胺、乙醇丁胺和喹諾酮類藥物等，生物藥物則包括利福霉素、卡那霉素、卷曲霉素等，這些藥物各有優(yōu)劣、相互補充，極大提高了結(jié)核病的治療效果，昔日不可戰(zhàn)勝的“白色瘟疫”終于被人類征服，結(jié)核病也不再成為必死無疑的絕癥，而卡介苗的出現(xiàn)徹底扭轉(zhuǎn)之前的局面，將結(jié)核病從治療轉(zhuǎn)為預(yù)防，堪稱一大進步。研究鏈霉素期間，瓦克斯曼教授將anti和biotic連在一起創(chuàng)造了antibiotic（抗生素）這個詞匯并對其進行了精確定義，此外他還制定了發(fā)現(xiàn)抗生素的系統(tǒng)方法，為包括氯霉素、土霉素、卡那霉素等在內(nèi)的一大批抗生素的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造了條件，因而毫不夸張地說，抗生素在人類與疾病作斗爭的發(fā)展史上留下了輝煌的一頁。
參考資料
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撰稿人：Geronimo
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