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造成這種共同之處的部分原因是，化學(xué)家只能利用已知的化學(xué)反應(yīng)和那些可用的構(gòu)建模塊來研發(fā)藥物。另外，他們還需要考慮生物學(xué)，因此所有的反應(yīng)必須能夠耐受簡單氮原子，因為它們幾乎存在于每一種生物活性化合物中。使用不會因暴露在空氣中而著火的試劑進行反應(yīng)也是一大優(yōu)勢。

2014年的一項分析表明，在用于研發(fā)藥物的合成反應(yīng)中，有兩種反應(yīng)占了一半以上：一個是酰胺合成，另一個是鈴木-宮浦反應(yīng)。這兩種反應(yīng)之所以在藥物化學(xué)中占據(jù)如此高的比例，是因為它們是最穩(wěn)健的反應(yīng)。

從最簡單的化學(xué)反應(yīng)，到諾獎級別的化學(xué)反應(yīng)，每一個藥物化學(xué)家都有一張自己的愿望清單，上面列舉的是一些他們希望存在的化學(xué)反應(yīng)。我們下面要列出的5個反應(yīng)，或許會出現(xiàn)在許多化學(xué)家的列表當(dāng)中：

1. 氟化反應(yīng)

○ 圖片來源：[1]

氟化反應(yīng)是指在具有許多官能團的分子中，將某一個特定的氫原子替換成一個氟原子。它的入選并不令人意外，超過20%的商業(yè)藥品都含有氟，能將碳氫鍵（C–H）轉(zhuǎn)化為碳氟鍵（C–F）可能會占據(jù)許多化學(xué)家的愿望清單榜首。

為什么氟化反應(yīng)如此受化學(xué)家的青睞呢？這是因為在一種分子上哪怕只添加一個氟原子，也會提高這種分子的代謝穩(wěn)定性和親脂性。但難點在于，一旦某種分子的結(jié)構(gòu)已經(jīng)組裝完成，就很難直接用氟原子取代掉分子中的某個特定氫原子。

雖然讓分子氟化的方法有很多，但它們都需要添加另一個反應(yīng)基團，然后將這個基團置換成氟。而藥物化學(xué)家真正想要的是一種能直接將氫原子置換成氟原子的有效方法。目前的一些直接的氟化反應(yīng)經(jīng)常會產(chǎn)生位置異構(gòu)體或過氟化物，因而造成選擇性問題；再加上當(dāng)只加入一個氟原子時幾乎不會改變一個分子的反應(yīng)活性或物理性質(zhì)，因此在反應(yīng)后要去除多余的反應(yīng)物和副產(chǎn)物都不是一件容易的事情。

2. 雜原子烷基化

○ 圖片來源：[1]

這一類反應(yīng)想要做的是將一個烷基有選擇地附著在雜環(huán)化合物（吡唑、三唑、吡啶酮等）的雜原子（非碳、氫原子）上。這是一類非常普通卻非常有用的化學(xué)反應(yīng)，例如一些抗癌藥物中就包含N-烷基-吡啶酮；在抗瘧疾藥物中可以找到O-烷基化吡啶酮。

目前，化學(xué)家無法對2-吡啶酮或4-吡啶酮中的氮原子還是氧原子上選擇性的附著任何物質(zhì)，最終通常只能得到N-烷基吡啶酮和烷氧基吡啶的混合物。

許多用于藥物中的雜環(huán)也存在類似的問題。例如，吡唑和三唑是分別含有兩個和三個氮原子的雜環(huán)化合物，它們有著非常相似的反應(yīng)性，因此沒有什么試劑組合能夠選擇性地修飾其中的某個特定氮原子。對于那些包含幾個雜環(huán)的化合物，就更不要妄想能進行有選擇的烷基化了。

3.  碳偶聯(lián)

○ 圖片來源：[1]

化學(xué)家希望能通過碳偶聯(lián)來縫合脂肪族化合物的碳原子。

20世紀(jì)70年代，化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了交叉偶聯(lián)反應(yīng)，它能在鈀的催化作用下將芳香族碳原子或其他sp2碳原子結(jié)合在一起，形成碳碳鍵（C–C ）。傳統(tǒng)的平面交叉偶聯(lián)反應(yīng)很容易實現(xiàn)，但這種方法正受到越來越多的限制，化學(xué)家希望出現(xiàn)三維的偶聯(lián)反應(yīng)。如果一個反應(yīng)能夠有效地連接芳香族碳原子和脂肪族碳原子，那將是化學(xué)家夢寐以求的。

在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，鈀作為催化劑的優(yōu)勢在于，它的氧化態(tài)和氧化還原反應(yīng)可以被很好的控制。但是，盡管鈀的催化循環(huán)完美地適用于sp2碳片段的偶聯(lián)反應(yīng)，它卻并不能很好地作用于脂肪族偶聯(lián)反應(yīng)。有時候會出現(xiàn)我們并不想要的副反應(yīng)取代原本期待的反應(yīng)的情況；在更糟的情況下，反應(yīng)甚至?xí)耆Ｖ埂?br style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;"/>

但無論是用什么金屬做催化劑，所有的交叉偶聯(lián)反應(yīng)都需要預(yù)官能團化，也就是要事先將反應(yīng)基團附著在偶聯(lián)劑上，這樣催化劑就知道要在哪個位置連接碳原子了?；瘜W(xué)家希望完全擺脫預(yù)官能團化的需要，他們的目標(biāo)是把碳氫鍵（C–H）直接轉(zhuǎn)化成碳碳鍵（C–C ）。

4.  生成和編輯雜環(huán)

○ 圖片來源：[1]

化學(xué)家希望能將各種官能團（從烷基到鹵素）安裝在芳香族和脂肪族雜環(huán)（如吡啶、哌啶）上的任意位置。如果用一個反應(yīng)就能夠生成全新的雜環(huán)，那就更好了。

雜環(huán)化合物是藥物化學(xué)家的主要研究對象。大約60%的小分子藥物都有一個雜環(huán)核心。到目前為止，最常見的雜環(huán)化合物有哌啶、吡啶和吡咯啶，其他還有如青霉烷等共計25種含氮雜環(huán)。

許多小的雜環(huán)化合物可以通過商業(yè)渠道買到，但那些不能買到的就得親自合成了，這成了一個主要的難題。許多專為芳香烴設(shè)計的反應(yīng)并不太適用于雜環(huán)芳香烴；氟化試劑會與雜環(huán)反應(yīng)，將雜環(huán)化合物氧化；那些作為交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑的金屬表面，經(jīng)常會因為被吸附上雜環(huán)而失去催化作用。

2009年，一家英國生物技術(shù)公司的化學(xué)家發(fā)表了一篇題為《未來的芳香雜環(huán)》的論文，在這個詩意的題目背后，隱藏著一份3000多種小的雜環(huán)化合物的名單，盡管它們看起來都“可合成”，卻從沒有被制造出來過。

十年過去了，一組法國研究人員為了調(diào)查芳香雜環(huán)的合成情況，研究了這項研究所選出的22種具有代表性的雜環(huán)化合物。他們成功合成了其中的9種小的雙環(huán)化合物，并讓6種成為了更大的結(jié)構(gòu)的一部分，還剩下7種沒能進行描述。

5. 原子交換

○ 圖片來源：[1]

化學(xué)家希望能有選擇地交換單個原子，比如將環(huán)上的一個碳原子和一個氮原子互換。碳-氮（C-N）交換反應(yīng)或許是藥物研發(fā)中最有用的一個新反應(yīng)，它甚至能與諾獎級別的合成反應(yīng)比肩。

這是極難實現(xiàn)的化學(xué)反應(yīng)，一旦實現(xiàn)，將會徹底改變藥物化學(xué)領(lǐng)域。那時，化學(xué)家將無需再擔(dān)心如何官能團化雜環(huán)，也無需再擔(dān)心如何在只有少數(shù)胺基的情況下進行交叉偶聯(lián)反應(yīng)。它就像是基因編輯的化學(xué)版本，可以將一個已經(jīng)構(gòu)建的分子中的的碳原子置換成氮、氧或硫原子。

有的化學(xué)家認(rèn)為這是種不現(xiàn)實的設(shè)想，因為它實在太難了。但也有科學(xué)家認(rèn)為，在CRISPR-Cas9出現(xiàn)之前，人們也認(rèn)為定向基因編輯技術(shù)是不可能的。因此，這個反應(yīng)是否會實現(xiàn)或許只是時間問題。

參考來源：

[1] D C Blakemore et al, Nat. Chem., 2018, 10, 383 (DOI: 10.1038/s41557-018-0021-z)

[2] https://www.chemistryworld.com/news/the-five-reactions-on-every-organic-chemists-wish-list/3010150.article