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北京大學(xué)深圳研究生院葉濤課題組 Org. Lett.:HA 23 的全合成、立體化學(xué)鑒定和結(jié)構(gòu)修正

來源:化學(xué)加APP      2025-08-21
導(dǎo)讀:在藥物分子開發(fā)過程中,天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)解析,尤其是其立體化學(xué)的準(zhǔn)確判定,始終具有關(guān)鍵意義。盡管核磁共振(NMR)和質(zhì)譜(MS)等多種光譜技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于結(jié)構(gòu)鑒定,但錯誤解析的案例仍屢有報道。因此,通過化學(xué)全合成與天然分離物的比對成為驗證和修正結(jié)構(gòu)的重要手段。 2002年,Munro 及其同事從鐮刀菌屬真菌(CANU-HA 23)中分離并報道了一種新的環(huán)酯肽 HA 23。該分子具有由三個片段——聚酮基單元、哌啶酸以及 O-異戊烯基取代的酪氨酸——共同構(gòu)成的肽-聚酮雜合十二元大環(huán)。利用 Marfey 方法,研究者確認(rèn)了兩個氨基酸殘基的絕對構(gòu)型均為 S型,但聚酮片段的立體化學(xué)仍未能確定。 在本研究中,作者基于其先前提出的“生物化學(xué)導(dǎo)向規(guī)則”(Biochemistry-based Rule),對 HA 23 聚酮片段的五個手性中心進(jìn)行了立體化學(xué)預(yù)測。然而在合成過程中,他們意外觀察到大環(huán)化反應(yīng)中 ?-酪氨酸殘基的差向異構(gòu)化副產(chǎn)物,恰與天然產(chǎn)物 HA 23 的真實結(jié)構(gòu)相符。由此,研究者修正了酪氨酸的構(gòu)型為 R型,最終完成了HA 23 的全合成與立體化學(xué)確證。

前沿科研成果

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 1 基于生物化學(xué)導(dǎo)向規(guī)則推導(dǎo)的HA 23預(yù)測結(jié)構(gòu)1'

作者首先將其課題組先前提出的Biochemistry-based Rule 應(yīng)用于天然產(chǎn)物 HA 23,用以預(yù)測其聚酮片段的絕對構(gòu)型。結(jié)合分離研究中報道的兩個氨基酸的 S構(gòu)型,作者據(jù)此提出了預(yù)測結(jié)構(gòu)1,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步展開了合成研究。

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 2 HA 231')的逆合成分析

作者對HA 23的逆合成分析如圖2所示。鑒于大環(huán)內(nèi)酰胺鍵的構(gòu)建相較于大環(huán)內(nèi)酯更為容易,作者將環(huán)化位點設(shè)定在酪氨酸與哌啶酸之間。一方面,若選擇酪氨酸與聚酮酸之間的酰胺鍵作為關(guān)環(huán)點,則將受到聚酮酸βOTBS基團的顯著空間阻礙;另一方面,采用脯氨酸或其類似物(如哌啶酸)作為關(guān)環(huán)單元,有利于順式酰胺構(gòu)型的形成,使線性前體更趨于環(huán)化。與此同時,考慮到酪氨酸O-異戊烯基對酸條件不穩(wěn)定,作者提出以烯丙基保護(hù),并在后期通過烯烴復(fù)分解轉(zhuǎn)化為目標(biāo)取代基?;谏鲜鲈O(shè)計,HA 23被推導(dǎo)至中間體2,該中間體可由聚酮酸3與兩個氨基酸經(jīng)酰胺化與酯化反應(yīng)構(gòu)建而成;而中間體3則源于化合物4Paterson anti-aldol反應(yīng)?;衔?/span>4可由化合物5經(jīng)JuliaKocienski烯基化與隨后的氫化反應(yīng)獲得,從而形成一條簡潔且可行的合成路線。 

3.jpg 3 大環(huán)化合物1913-epi-9的合成路線

如圖3所示,合成路線起始于已知化合物6,其經(jīng)臭氧化及NaBH?還原得到伯醇7?;衔?/span>7Mitsunobu條件下轉(zhuǎn)化為硫醚8,并經(jīng)m-CPBA氧化為砜9。隨后,砜9與已知醛5進(jìn)行Julia–Kocienski烯基化反應(yīng):在KHMDS條件下生成E-烯烴4E/Z > 19:1),產(chǎn)率63%,但伴隨OTES消除副產(chǎn)物;改用LiHMDS后產(chǎn)率提高至97%,但選擇性下降至E/Z = 3:1。烯烴4經(jīng)Pd/C氫化與Bn脫除得到伯醇11,再經(jīng)Dess–Martin氧化為醛,并與乙基酮12進(jìn)行Paterson anti-aldol反應(yīng),得到高產(chǎn)率和高非對映選擇性的醇13。仲醇TBS保護(hù)后,經(jīng)過還原、Bz水解、高碘酸氧化與Pinnick氧化,轉(zhuǎn)化為羧酸3。羧酸3L-酪氨酸衍生物15縮合生成16,繼而在PPTS/MeOH條件下脫TES保護(hù)基,所得二醇在Yamaguchi條件下與Fmoc-L-哌啶酸18酯化,得到化合物2?;衔?/span>2在二乙胺/乙腈條件下同時去除FmocFm保護(hù)基,所得前體在HATU介導(dǎo)下關(guān)環(huán),分別生成目標(biāo)大環(huán)1940%)及13-epi-1931%)。后者的生成可能源于酪氨酸活化酯階段的部分消旋。最終,經(jīng)Marfey法分析證實,19L-酪氨酸,而13-epi-19D-酪氨酸。

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 4 HA 23后期合成路線

在確證大環(huán)化合物中酪氨酸的立體化學(xué)之后,作者進(jìn)一步推進(jìn)了HA 23的全合成研究。具體而言,化合物19Grubbs II催化劑作用下與2-甲基-2-丁烯發(fā)生烯丙基化反應(yīng),順利構(gòu)建了O-異戊烯基取代基。隨后,經(jīng)全面脫保護(hù)處理,最終獲得目標(biāo)分子1'。此外,其差向異構(gòu)體13-epi-19亦在相同條件下轉(zhuǎn)化為13-epi-1'。

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 5 合成的1'/13-epi-1'HA 23 分離樣品的13C NMR位移差值圖

在獲得預(yù)測結(jié)構(gòu)1'并完成其表征后,作者注意到其核磁譜數(shù)據(jù)與天然產(chǎn)物HA 23 的譜圖存在顯著差異。相比之下,13-epi-1'的碳?xì)渥V、HRMS及旋光數(shù)據(jù)與天然產(chǎn)物高度一致,從而確認(rèn)HA 23 中的酪氨酸單元應(yīng)修正為?型。

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 6 H-?-Tyr(O-all)-Fmepi-15出發(fā)合成13-epi-19 

作者進(jìn)一步嘗試了與HA 23真實結(jié)構(gòu)相對應(yīng)的大環(huán)化合物13-epi-19的合成。具體而言,以?-酪氨酸衍生物epi-15與聚酮酸3進(jìn)行縮合,隨后依次經(jīng)歷TES脫羥基保護(hù)、與Fmoc-?-哌啶酸18的酯化、Fmoc/Fm雙保護(hù)基去除以及關(guān)環(huán)反應(yīng),順利獲得目標(biāo)分子13-epi-19。值得強調(diào)的是,在關(guān)環(huán)過程中未觀察到消旋現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)揭示了:當(dāng)12元環(huán)肽采用?-?氨基酸對作為關(guān)環(huán)單元時,其C端容易發(fā)生差向異構(gòu)化,而若選擇?-?氨基酸對,則能顯著抑制這一副反應(yīng)。


總結(jié)

綜上,作者基于Biochemistry-based Rule成功預(yù)測了HA 23的聚酮片段立體構(gòu)型,并結(jié)合分離報道推測的氨基酸絕對構(gòu)型,提出了預(yù)測結(jié)構(gòu)。然而,合成及表征結(jié)果表明,該預(yù)測結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物并不一致。令人意外的是,在關(guān)環(huán)過程中生成的差向異構(gòu)體卻與天然產(chǎn)物HA 23完全吻合,由此證實了HA 23中酪氨酸殘基的真實構(gòu)型應(yīng)修正為R型。最終,研究團隊以最長線性步驟18步、總收率6.9%完成了HA 23的首次全合成。該研究不僅驗證了預(yù)測方法的有效性,更凸顯了全合成在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定與修正中的關(guān)鍵作用。相關(guān)成果發(fā)表于Organic LettersDOI: 10.1021/acs.orglett.5c02933)。該論文由北京大學(xué)深圳研究生院葉濤教授與五邑大學(xué)劉君羊副教授共同通訊,北京大學(xué)深圳研究生院博士研究生馮佳璇為第一作者。研究得到國家自然科學(xué)基金及廣東省多項科研項目的支持。

文獻(xiàn)詳情:

Total Synthesis, Stereochemical Assignment, and Structural Revision of HA 23
Jiaxuan Feng,Junyang Liu*,Tao Ye*
Org. Lett.2025
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c02933
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