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將穩(wěn)定的同位素摻入生物活性分子在藥物開發(fā)中至關重要，特別是在代謝研究中，通常需要候選化合物的高質量同位素體。近日，美國科羅拉多州立大學（Colorado State University）Andrew McNally課題組報道了一種用于合成同位素富集嘧啶的同位素交換方法。作者通過將嘧啶分解為烯基亞銨鹽，并用2H、13C和15N富集的脒類化合物重建，在各種取代模式下均實現(xiàn)了高同位素富集，包括復雜的類藥嘧啶衍生物也可實現(xiàn)轉化。該過程涉及一個由Tf2O介導的開環(huán)和閉環(huán)連續(xù)過程，形成嘧啶鎓離子，隨后用吡咯烷裂解為烯基亞銨鹽。然后在堿性條件下與標記的脒類化合物環(huán)化，形成標記的嘧啶。此外，作者還利用這種方法在嘧啶的5-位進行氘代，為生成更高質量的同位素體提供了更多的選擇。相關成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.5c09719。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在藥物和農用化學品開發(fā)中，將穩(wěn)定同位素摻入有機分子是藥物化學家們常用的策略，從而促進藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒理學（ADMET）研究（Scheme 1A）。這些研究通常需要與母體化合物相差幾個質量單位的同位素體，并具有高同位素富集度（IE），以便在生物流體的定量LCMS分析中作為內標。然而，將這些同位素摻入雙氮雜環(huán)類化合物（藥物和農用化學品的廣泛組分）可能具有挑戰(zhàn)性，特別是當它們嵌入復雜結構中時更具挑戰(zhàn)。氫同位素交換反應可以直接在這些雜環(huán)的外圍摻入氘原子，近期的研究進展使這種方法能夠應用于復雜結構。然而，同位素富集度可能存在差異，且氘原子在化學處理過程或生物系統(tǒng)中可能發(fā)生交換。此外，化學家們通常會使用標記試劑來從頭合成雙氮雜環(huán)類化合物，以在環(huán)結構中摻入13C和15N原子，且這些原子不會發(fā)生進一步交換。這種方法依賴于有限的市售標記試劑，且通常涉及冗長的合成序列。近日，美國科羅拉多州立大學Andrew McNally課題組報道了一種兩步法策略實現(xiàn)了嘧啶的穩(wěn)定同位素標記。該方法將嘧啶分解為烯基亞銨鹽，然后用2H-、13C-和15N-富集的脒類化合物實現(xiàn)重建。該過程提供了優(yōu)異的同位素富集度，適用于復雜嘧啶，并能夠實現(xiàn)從M+1到M+5的高質量同位素體的多樣化穩(wěn)定同位素標記（Scheme 1B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Scheme 2展示了嘧啶15N同位素標記的分解-重建方法。首先通過4-苯基嘧啶等試劑制備嘧啶鎓鹽1，經(jīng)哌啶介導裂解得到亞氨基烯胺2a（85%產率），再與甲脒-15N2乙酸鹽反應生成15N富集的3，IE為53%（因2a中14N原子殘留）。為提高富集度，作者改用吡咯烷分解1得到烯基亞銨鹽2b，直接重建后IE提升至92%。進一步通過沉淀策略純化2b，最終以86%的產率獲得嘧啶3 （IE > 99%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最優(yōu)反應條件下，作者研究了同位素富集過程中嘧啶的適用范圍（Table 1）。此策略以嘧啶為起始原料，在分解步驟中經(jīng)歷一鍋法嘧啶鎓鹽形成-裂解過程以生成烯基亞銨鹽，隨后用標記試劑進行再環(huán)化。在研究過程中，作者發(fā)現(xiàn)當使用甲脒-13C-d-15N2時，DBU可能導致嘧啶產物2-位的氘部分損失，而DMAP是一種更溫和的替代品。作者首先使用甲脒-15N2乙酸鹽（一種由15NH4Cl生成的相對經(jīng)濟的試劑）制備了一系列M+2嘧啶。3a和3b的實驗結果表明，該反應可耐受嘧啶4-位的烷基和飽和雜環(huán)。接下來，作者測試了一系列5-芳基嘧啶，芳環(huán)上含有鹵素和醚取代基，得到了具有優(yōu)異IE的產物3c-3e。此外，嘧啶4-位的芳香雜環(huán)也具有良好的耐受性（3f-3h），且4-位酰胺也是如此（3i）。值得注意的是，作者成功標記了4,5-二取代嘧啶3j，IE達到98%。

隨后，作者考察了一系列更復雜的類藥嘧啶。含有吡唑和吲唑環(huán)的3k和3l可從其母體14N-嘧啶高效形成。在3l的情況下，IE較低，作者將這些缺陷歸因于烯基亞銨鹽與亞氨基烯胺或嘧啶起始物料的分離不完全。這些結果在藥物環(huán)境下的分離能力改善時可能會得到提高。5-芳基取代嘧啶3m、4,5-二取代嘧啶3n和含有哌啶的結構3o均以優(yōu)異的IE形成。值得注意的是，作者還將同位素交換策略擴展至藥物類似物，包括轉移性乳腺癌治療藥物abemaciclib的衍生物等（3p），IE = 97%。

類似的，作者合成了encorafenib類似物的15N2富集版本（3q）。為證明該方法不僅限于甲脒，作者在再環(huán)化步驟中使用胍-15N3制備了一系列2-氨基嘧啶。含有三個15N原子的氨基嘧啶3r以良好的總產率和IE形成。隨后，作者將相同策略應用于達拉非尼（一種用于治療黑色素瘤和其他癌癥的BRAF抑制劑）的前體，生成了15N富集度 > 99%的達拉非尼-15N3（3s）。

接下來，作者選擇了四種復雜嘧啶與甲脒-13C-d-15N2結合，形成了一系列M+4嘧啶（3t-3w）。含有哌啶的結構3t以及encorafenib類似物3u均可實現(xiàn)轉化，盡管IE有所降低。作者還得到了5-芳基衍生物3v，以及天然存在的甾體孕烯醇酮的M+4類似物（3w）。在后一種情況下IE較低，這是由于中間體亞氨基烯胺向烯基亞銨鹽的轉化緩慢所致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于之前所發(fā)展的嘧啶5-位氯化方法，作者又開發(fā)了氘代策略（Scheme 3）。將烯基亞銨鹽2b與催化量DCl在EtOD中反應可實現(xiàn)選擇性氘代，再用甲脒環(huán)化，可獲得5-位95%氘摻入率的嘧啶3x。

將此氘代過程與標記甲脒再環(huán)化方法結合，可制備M+1至M+5同位素體。以嘧啶4生成的烯基亞銨鹽2c為例，氘代后與甲脒環(huán)化得5-氘代嘧啶3y（M+1）；未標記的烯基亞銨鹽與甲脒-15N2環(huán)化得到3z（M+2）；氘代后與甲脒-15N2環(huán)化得到3aa（M+3）；與甲脒-13C-d-15N2環(huán)化得到3ab（M+4）；氘代后與甲脒-13C-d-15N2環(huán)化得到3ac（M+5）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：Andrew McNally課題組開發(fā)了一種通過“解構-重構”方法對嘧啶進行同位素標記的技術。該策略首先將嘧啶轉化為烯基亞銨鹽，然后采用與標記甲脒的環(huán)化反應形成同位素富集的嘧啶。該過程能夠耐受多種官能團和取代模式，并適用于復雜嘧啶的后期標記。作者還開發(fā)了一種對中間體烯基亞銨鹽進行氘代的策略。當與標記甲脒結合使用時，可產生從M+1到M+5的多種嘧啶同位素體。這些標記產物具有優(yōu)異的同位素富集度，使這些高質量同位素體適用于ADMET研究以及15N NMR等技術方面的應用。

文獻詳情：

Benjamin J. H. Uhlenbruck and Andrew McNally*.

Stable Isotope Labeling of Pyrimidines Using a Deconstruction–Reconstruction Strategy.

J. Am. Chem. Soc., 2025,

https://doi.org/10.1021/jacs.5c09719.