第一作者：姜遠洋、張江山、孫東雷

通訊作者：郭碩、薛小松、章煒、楊會議

通訊單位：內(nèi)蒙古大學，中科院上海有機化學研究所，四川大學

論文DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.5c14406

研究背景

五氟硫基（SF5）作為叔丁基（tBu）和三氟甲基（CF3）的潛在（生物）等排體，長期以來備受關注，這主要歸因于它們具有相似的體積和疏水性。值得注意的是，SF5基團展現(xiàn)出顯著增強的吸電子能力，使其在調(diào)控分子的反應性與極性方面獨具優(yōu)勢，因而在藥物化學、農(nóng)業(yè)化學及材料科學等領域具有廣闊的應用前景。

近年來，內(nèi)蒙古大學郭碩研究員基于前期氟化學研究的深厚積累（Nat. Chem.2017, 9, 546; J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 12378; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11704 (2015, 54, 4065); Green Chem.2023, 25, 9292 (2024, 26, 4518);ACS Catal.2025, 15, 4198; et al.）對五氟硫基化學進行深入研究，通過對五氟硫氯試劑的合成改造（從低溫萃取到蒸餾，實現(xiàn)了高濃度SF5Cl的合成），發(fā)表了一系列五氟硫基化學的相關工作：包括羰基遷移的1,3-五氟硫基官能團化（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 26124.）；高效一步合成五氟硫基烯丙基產(chǎn)物（Sci. Adv.2025, 11, adw8408）; 綠色合成五氟硫基醇（Nat. Commun.2024, 15, 9705）; 基于對五氟硫基化學的深厚興趣，在這些工作中也探究了五氟硫基化合物的潛在實用價值，生物活性研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)含五氟硫基化合物在抗腫瘤活性測試中均表現(xiàn)出良好的抑制效果。

研究內(nèi)容

內(nèi)蒙古大學郭碩研究員聯(lián)合上海有機化學研究所薛小松研究員和四川大學章煒研究員等人在Journal of the American Chemical Society發(fā)表論文，構(gòu)建了一種截停原子轉(zhuǎn)移自由基加成（傳統(tǒng)ATRA過程）的途徑，首次提出“自由基引流”策略，無需金屬參與的光誘導反應，使得反應產(chǎn)生新的路徑促使目標產(chǎn)物的生成，順利實現(xiàn)了各類烯烴的氫化五氟硫基化反應，為各類烷基五氟硫基的合成提供了一種通用的策略。這一突破填補了五氟硫基烷基化合物直接合成的研究空白，也為復雜含氟分子的模塊化合成提供了全新方法論；最后，合成的含SF5化合物展現(xiàn)出優(yōu)于臨床藥物的抗癌活性，同時通過DFT計算與控制實驗揭示反應機理，為同類反應設計提供引導思路，實現(xiàn)從合成方法到應用價值的連貫融合。

圖1.背景介紹。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先對五氟硫氯的合成進行了優(yōu)化，使用如圖裝置可以獲得最高1.5 M濃度的五氟硫氯，解決了先前濃度較低的問題。之后作者對烯烴的氫化五氟硫基化反應條件進行優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)在室溫及365 nm LED光照條件下，以甲苯為溶劑，將非活化烯烴（1a）、SF5Cl（2）、五氟苯硫酚（3a，PFBT）和1-甲基環(huán)己烯（4a）共同反應，能以90%的分離收率獲得具有良好化學選擇性的氫化五氟硫基化產(chǎn)物5a。在不加入PFBT的條件下，僅分離得到原子轉(zhuǎn)移自由基加成（ATRA）產(chǎn)物——氯五氟硫基化副產(chǎn)物5a′，表明PFBT是主要的氫原子供體。溶劑篩選結(jié)果顯示，甲苯是最佳反應溶劑，而使用THF或乙腈時未觀察到產(chǎn)物5a生成。此外，選用二氯甲烷或1,4-二氧六環(huán)作為溶劑會導致收率下降和化學選擇性變差。與緩慢滴加SF5Cl溶液相比，快速一次性加入會顯著提高氯五氟硫基化副產(chǎn)物5a′的生成量。自由基調(diào)控劑4a對抑制副產(chǎn)物5a′的形成具有關鍵作用；若不加入4a，5a與5a′會以接近1:1的比例同時生成。若換用其他調(diào)控劑，包括二取代烯烴（4b或4c）或五元環(huán)烯烴（4d），也能在一定程度上抑制5a′的生成，但效果均不如最優(yōu)添加劑4a。

圖2.條件優(yōu)化。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

在確定最優(yōu)反應條件后，作者對反應的底物適用范圍進行了系統(tǒng)研究。結(jié)果表明，該氫化五氟硫基化策略具有優(yōu)異的普適性，能夠適用于一系列含有不同電性取代基的非活化末端烯烴以及雜環(huán)化合物，均能以中等至良好的收率高效地轉(zhuǎn)化為相應的氫化五氟硫基化產(chǎn)物。

圖3. 底物范圍的考察。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

此外，此方法能夠直接用于多種藥物活性分子的后期官能團化，這充分證明了其在復雜分子修飾中所具有的巨大潛力和實用價值。該策略的適用性進一步拓展至活化烯烴領域。研究表明，多種帶有不同電性取代基的苯乙烯類底物均能順利發(fā)生轉(zhuǎn)化，以良好產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。

圖4. 生物活性分子的后期修飾。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

隨后，作者進行了自由基捕獲試驗、量子產(chǎn)率測定、EPR實驗、自由基鐘實驗等進一步對機理進行驗證，并提出了反應過程可能存在的機理。該光誘導自由基反應通過一個精巧的“自由基調(diào)控”機制進行。反應始于EDA絡合物生成SF5?自由基，其對烯烴加成形成碳自由基I；隨后，芳基硫醇與I反應生成產(chǎn)物并釋放出芳基硫自由基，后者與自由基調(diào)控劑甲基環(huán)己烯（4a）結(jié)合，生成關鍵的叔碳自由基中間體II。理論計算與實驗數(shù)據(jù)共同表明，中間體II因其更高的反應活性，能優(yōu)先與SF5Cl發(fā)生鹵原子轉(zhuǎn)移反應，這不僅再生了SF5?以維持鏈式循環(huán)，也有效抑制了中間體I的副反應路徑。同時，甲基環(huán)己烯通過可逆捕獲SF5?并設置動力學瓶頸，精準地調(diào)控了自由基的流向與濃度。這種通過調(diào)控劑與反應條件對自由基行為進行的協(xié)同調(diào)控，最終將潛在混亂的反應空間轉(zhuǎn)化為一道高度有序、選擇性的高效合成路徑。

圖6. 機理驗證與反應可能存在的機理。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

最后，化合物6m在體外抗癌實驗中表現(xiàn)出優(yōu)異活性，優(yōu)于臨床藥物伊立替康；一系列的機制研究表明，該化合物具有潛在的抗腫瘤活性，這一發(fā)現(xiàn)為含SF5基團的抗癌藥物研發(fā)提供了重要線索。

 是s圖7. 抗癌活性測試。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)

綜上所述，郭碩等人開發(fā)了一種無金屬參與的光誘導策略，通過引入自由基調(diào)控劑有效引導自由基鏈過程，實現(xiàn)了烯烴的高效氫化五氟硫基化反應，成功構(gòu)建了一系列結(jié)構(gòu)多樣的烷基五氟硫基化合物。該策略拓展了SF5官能團在藥物化學中的應用空間，部分產(chǎn)物顯示出優(yōu)異的抗癌活性。此外，結(jié)合DFT理論計算與對照實驗，研究不僅深入闡釋了反應機理，更揭示了自由基調(diào)控劑對自由基路徑的關鍵控制作用，為自由基反應的高效調(diào)控提供了重要理論依據(jù)與實踐指導。

課題組簡介

郭碩研究員，博士生導師，鄭州大學獲碩士學位（2013），南開大學獲博士學位（2017），分別在美國印第安那大學（2017-2019）和密歇根大學（2019-2020）做博士后研究。獲得內(nèi)蒙古自治區(qū)杰出青年基金項目，內(nèi)蒙古自治區(qū)“新世紀321人才工程”，內(nèi)蒙古自治區(qū)“英才興蒙”工程團隊；主持國家自然科學基金地區(qū)科學基金項目、中央引導地方科技發(fā)展資金、內(nèi)蒙古自治區(qū)“高校青年科技英才”項目、多項橫向項目等。近年來，郭碩研究員圍繞含五氟硫基官能團化合物的合成與應用主題開展深入研究，對五氟硫基化試劑的穩(wěn)定性、反應性及其內(nèi)在規(guī)律性開展了系統(tǒng)研究，建立了多種新穎的合成策略或合成方法，取得了一系列原創(chuàng)性研究成果。近年來在國內(nèi)外學術(shù)刊物上發(fā)表多篇SCI論文，包括Nat. Chem.、Nat. Commun.、 J. Am. Chem. Soc.、 Sci. Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Sci. China Chem.、Green Chem.等。

本課題組常年招收師資博士后（https://rsc.imu.edu.cn/bshgz/ldzjs.htm），歡迎對有機氟化學方法學感興趣的青年才俊咨詢聯(lián)系，請將個人簡歷發(fā)送至此郵箱：shuoguo@imu.edu.cn.

文獻詳情：

General Photo-Driven Chemoselective and Rapid Hydropentafluorosulfanylation of Alkenes via an Orchestrated Radical Chain Process. Yuan-Yang Jiang1,#, Jiang-Shan Zhang1,#, Donglei Sun2,#, Gang Wu1, Zhe-Chang Kuang1, Ning Zhang1, Xiang-Yu Shen1, Xiao-Long Zhang1, Jingwen Jiang2, Hui-Yi Yang1,*, Wei Zhang2,*, Xiao-Song Xue3,4,*, Shuo Guo1,* J. Am. Chem. Soc. 2025,DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.5c14406