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圖 1 Mannich反應(yīng)形式

反應(yīng)機(jī)理也比較簡(jiǎn)單，如圖2所示，就是先形成亞胺，然后在酸性條件下羰基α-位對(duì)亞胺進(jìn)攻。需要注意的是，反應(yīng)中的胺一般是脂肪胺，很少用到苯胺類(lèi)似物；該反應(yīng)中最多可以產(chǎn)生兩個(gè)手性中心，因此通常加入一些手性催化劑或者手性Lewis酸來(lái)控制立體化學(xué)；如果用到不對(duì)稱的酮作為親核試劑，一般是得到多取代的羰基α-位去進(jìn)攻的產(chǎn)物。

圖 2 Mannich反應(yīng)機(jī)理

和Mukaiyama Aldol反應(yīng)類(lèi)似，也有把酮羰基先制成烯醇硅醚再去發(fā)生Mannich反應(yīng)的，叫作Mukaiyama Mannich反應(yīng)，如圖3所示，就是東京大學(xué)Masakatsu Shibasaki 教授發(fā)展的利用手性膦配體參與的不對(duì)稱Mukaiyam Mannich反應(yīng)，產(chǎn)率中等到優(yōu)秀。和插烯Aldol反應(yīng)類(lèi)似，共軛的烯醇硅醚發(fā)生的Mannich反應(yīng)叫作插烯Mannich反應(yīng)，如圖4所示，是UT Austin的Stephen F. Martin教授發(fā)展的一系列插烯Mannich反應(yīng)，在合成中都有重要應(yīng)用。這篇2002年的綜述也是他們課題組在插烯Mannich反應(yīng)及其應(yīng)用方面的重要總結(jié)，推薦閱讀。

圖 3 Mukaiyama Mannich反應(yīng)

J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 500–501

圖 4 插烯Mukaiyama Mannich反應(yīng)

Acc. Chem. Res., 2002, 35, 895–904

關(guān)于Mannich反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用舉例，最經(jīng)典的就是1917年，Robinson對(duì)于tropinone 的高效合成，雖然是仿生合成，但關(guān)鍵反應(yīng)正是兩個(gè)Mannich反應(yīng)。

圖 5 tropinone 的高效合成

Robinson, R. J. Chem. Soc. 1917, 111, 762– 768

提到Mannich反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用，自然繞不開(kāi)合成大咖 Overman 教授發(fā)展的串聯(lián)aza-cope-Mannich重排反應(yīng)構(gòu)建含氮雜環(huán)的方法，該方法適用性非常廣泛，曾被Overman 教授用于許多生物堿的合成，下面僅舉一例。這是Overman在 (-)-Actinophyllic Acid的合成中用串聯(lián)aza-cope-Mannich重排反應(yīng)高效構(gòu)建籠狀骨架。

圖 6 串聯(lián)aza-cope-Mannich重排反應(yīng)及其應(yīng)用

 J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4894–4906

2016年，Dieter Enders還發(fā)展了串聯(lián)的Michael-Mannich反應(yīng)用于構(gòu)建多取代的吡咯環(huán)，產(chǎn)率優(yōu)良，在合成中應(yīng)用廣泛。

圖 7 串聯(lián)的Michael-Mannich反應(yīng)及機(jī)理

Chem. Commun., 2016, 52, 14011--14014

和Mannich反應(yīng)相關(guān)的反應(yīng)就是Eschenmoser 亞甲基化反應(yīng)，羰基α-位親核進(jìn)攻亞胺以后，再和碘甲烷反應(yīng)生成季銨鹽或者發(fā)生氧化反應(yīng)生成氮氧化合物，再消除就得到了羰基α-位亞甲基化的產(chǎn)物。

圖8 Eschenmoser 亞甲基化反應(yīng)

Mannich反應(yīng)操作也比較簡(jiǎn)單，通常在質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫和，產(chǎn)物多樣，是生物堿合成中常用的反應(yīng)之一，需要化學(xué)工作者重點(diǎn)學(xué)習(xí)和掌握。