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如圖1所示，palhinine型生物堿屬于石松屬天然產(chǎn)物，具有獨特的5/6/6/9四環(huán)骨架或者5/6/6/6/7五環(huán)骨架，并具有密集官能團的異扭烷母核，palhinine A由昆明植物所的王躍虎研究員等人于2010年分離得到，isopalhinine A和palhinines B?D于2013年由昆明植物所的趙勤實研究員等人分離鑒定。雖然在初步的研究中沒有觀察到活性，但這些生物堿自然界含量較少還是限制了對其進行廣泛深入地活性研究，因此，這些生物堿的人工合成就顯得非常重要。截止目前，總共有四個課題組報道了對于多官能團化異扭烷核心骨架的構(gòu)建，包括蘭大化學(xué)院的厙學(xué)功課題組和樊春安課題組，國外的Maier課題組和Rychnovsky課題組。近期，厙學(xué)功課題組還通過氧化去芳化反應(yīng)等構(gòu)建了palhinine A 的6/6/9 三環(huán)核心骨架，但這些石松生物堿的全合成依然面臨著諸多挑戰(zhàn)，目前還沒有全合成報道。

圖 1 已知的palhinine類型石松生物堿

樊春安課題組在過去的五年里曾經(jīng)嘗試了許多種構(gòu)建palhinine A中氮雜九元環(huán)的方法，包括N-取代反應(yīng)，RCM反應(yīng)等，但都沒能成功，而在本文中，則是采用先[3+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建并環(huán)體系，然后切斷N-O鍵的策略。

圖 2 氮雜九元環(huán)的構(gòu)建策略

因此，作者也針對palhinine A和palhinine D提出了如下的逆合成分析：如圖3所示，兩個目標產(chǎn)物都可以逆推至縮酮化合物A，A可以由化合物C經(jīng)氧化到B，再化學(xué)選擇性、立體選擇性還原得到，C由化合物D還原切斷N-O鍵得到，D由化合物E經(jīng)轉(zhuǎn)化后發(fā)生關(guān)鍵的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到，E由化合物2經(jīng)簡單轉(zhuǎn)化得到，2可以逆推至已知化合物1。

圖 3 palhinine A和palhinine D的逆合成分析

具體合成路線如下：化合物1經(jīng)8步轉(zhuǎn)化得到橋環(huán)化合物2，2利用H2SiF6脫去硅保護基得到二醇化合物3，縮酮保護酮羰基得到化合物4，DMP氧化得到醛酮化合物5，氫化脫去芐基后發(fā)生Wittig反應(yīng)得到端烯化合物7，DMP氧化得到醛化合物8，再和鹽酸羥胺反應(yīng)得到肟化合物9，氰基硼氫化鈉還原以優(yōu)秀的產(chǎn)率得到化合物10。

圖 4 化合物10的合成

從化合物10出發(fā)，作者嘗試了關(guān)鍵反應(yīng)，首先和甲醛縮合得到中間體11，再在微波促進下，經(jīng)跨環(huán)張力較小的過渡態(tài)TS-1發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到化合物12，產(chǎn)率52%，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和相對立體化學(xué)。

圖 5 關(guān)鍵的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)

從化合物12出發(fā)，作者開始了對于palhinine A和palhinine D等的多樣性全合成，首先化合物12和碘甲烷發(fā)生反應(yīng)在氮上甲基化得到13，鋅、醋酸條件下切斷N-O鍵得到化合物14，DMP氧化得到化合物15，再用L-selectride化學(xué)選擇性、立體選擇性還原酮羰基得到16，最后2N鹽酸條件下脫去縮酮保護基得到palhinine A。而化合物14如果直接脫去縮酮保護基就得到了3-位差向異構(gòu)化的palhinine A，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)。其次，從化合物12出發(fā)，在Mo(CO)6, CH3CN/H2O加熱條件下一步發(fā)生N-O鍵切斷、脫去縮酮保護基并氮雜半縮酮化得到3-位差向異構(gòu)化的palhinine D，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)。從化合物12出發(fā)，先在氮上烯丙基化得到17，再在鋅、醋酸條件下切斷N-O鍵得到化合物18，DMP氧化得到化合物19，再用L-selectride化學(xué)選擇性、立體選擇性還原酮羰基得到20，最后對甲苯磺酸加熱條件下脫去縮酮保護基，三氯化釕條件下脫去氮上的烯丙基并原位發(fā)生氮雜半縮酮化得到palhinine D，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)。

圖 6 palhinine A和palhinine D等的多樣性全合成

總結(jié)

樊春安教授課題組以微波促進的分子內(nèi)立體選擇性的硝酮-烯烴的環(huán)加成反應(yīng)為關(guān)鍵步驟構(gòu)建了氮雜橋環(huán)[ 5.2.1 ]癸烷骨架，并以此為關(guān)鍵中間體，分別經(jīng)由不同的官能團轉(zhuǎn)化實現(xiàn)了復(fù)雜天然產(chǎn)物石松生物堿palhinine A, palhinine D以及它們的C-3位差向異構(gòu)體的多樣性全合成。關(guān)鍵的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是該合成的亮點，也為氮雜九元環(huán)的構(gòu)建提供了良好方法，整條合成路線具有多樣性的特點，這對于palhinine家族其它生物堿的合成以及進一步的生物活性研究都具有重要意義。