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如圖1所示，palhinine型生物堿屬于石松屬天然產(chǎn)物，具有獨(dú)特的5/6/6/9四環(huán)骨架或者5/6/6/6/7五環(huán)骨架，并具有密集官能團(tuán)的異扭烷母核，palhinine A由昆明植物所的王躍虎研究員等人于2010年分離得到，isopalhinine A和palhinines B?D于2013年由昆明植物所的趙勤實(shí)研究員等人分離鑒定。雖然在初步的研究中沒有觀察到活性，但這些生物堿自然界含量較少還是限制了對其進(jìn)行廣泛深入地活性研究，因此，這些生物堿的人工合成就顯得非常重要。截止目前，總共有四個(gè)課題組報(bào)道了對于多官能團(tuán)化異扭烷核心骨架的構(gòu)建，包括蘭大化學(xué)院的厙學(xué)功課題組和樊春安課題組，國外的Maier課題組和Rychnovsky課題組。近期，厙學(xué)功課題組還通過氧化去芳化反應(yīng)等構(gòu)建了palhinine A 的6/6/9 三環(huán)核心骨架，但這些石松生物堿的全合成依然面臨著諸多挑戰(zhàn)，目前還沒有全合成報(bào)道。

圖 1 已知的palhinine類型石松生物堿

樊春安課題組在過去的五年里曾經(jīng)嘗試了許多種構(gòu)建palhinine A中氮雜九元環(huán)的方法，包括N-取代反應(yīng)，RCM反應(yīng)等，但都沒能成功，而在本文中，則是采用先[3+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建并環(huán)體系，然后切斷N-O鍵的策略。

圖 2 氮雜九元環(huán)的構(gòu)建策略

因此，作者也針對palhinine A和palhinine D提出了如下的逆合成分析：如圖3所示，兩個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物都可以逆推至縮酮化合物A，A可以由化合物C經(jīng)氧化到B，再化學(xué)選擇性、立體選擇性還原得到，C由化合物D還原切斷N-O鍵得到，D由化合物E經(jīng)轉(zhuǎn)化后發(fā)生關(guān)鍵的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到，E由化合物2經(jīng)簡單轉(zhuǎn)化得到，2可以逆推至已知化合物1。

圖 3 palhinine A和palhinine D的逆合成分析

具體合成路線如下：化合物1經(jīng)8步轉(zhuǎn)化得到橋環(huán)化合物2，2利用H2SiF6脫去硅保護(hù)基得到二醇化合物3，縮酮保護(hù)酮羰基得到化合物4，DMP氧化得到醛酮化合物5，氫化脫去芐基后發(fā)生Wittig反應(yīng)得到端烯化合物7，DMP氧化得到醛化合物8，再和鹽酸羥胺反應(yīng)得到肟化合物9，氰基硼氫化鈉還原以優(yōu)秀的產(chǎn)率得到化合物10。

圖 4 化合物10的合成

從化合物10出發(fā)，作者嘗試了關(guān)鍵反應(yīng)，首先和甲醛縮合得到中間體11，再在微波促進(jìn)下，經(jīng)跨環(huán)張力較小的過渡態(tài)TS-1發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到化合物12，產(chǎn)率52%，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和相對立體化學(xué)。

圖 5 關(guān)鍵的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)

從化合物12出發(fā)，作者開始了對于palhinine A和palhinine D等的多樣性全合成，首先化合物12和碘甲烷發(fā)生反應(yīng)在氮上甲基化得到13，鋅、醋酸條件下切斷N-O鍵得到化合物14，DMP氧化得到化合物15，再用L-selectride化學(xué)選擇性、立體選擇性還原酮羰基得到16，最后2N鹽酸條件下脫去縮酮保護(hù)基得到palhinine A。而化合物14如果直接脫去縮酮保護(hù)基就得到了3-位差向異構(gòu)化的palhinine A，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)。其次，從化合物12出發(fā)，在Mo(CO)6, CH3CN/H2O加熱條件下一步發(fā)生N-O鍵切斷、脫去縮酮保護(hù)基并氮雜半縮酮化得到3-位差向異構(gòu)化的palhinine D，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)。從化合物12出發(fā)，先在氮上烯丙基化得到17，再在鋅、醋酸條件下切斷N-O鍵得到化合物18，DMP氧化得到化合物19，再用L-selectride化學(xué)選擇性、立體選擇性還原酮羰基得到20，最后對甲苯磺酸加熱條件下脫去縮酮保護(hù)基，三氯化釕條件下脫去氮上的烯丙基并原位發(fā)生氮雜半縮酮化得到palhinine D，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)。

圖 6 palhinine A和palhinine D等的多樣性全合成

總結(jié)

樊春安教授課題組以微波促進(jìn)的分子內(nèi)立體選擇性的硝酮-烯烴的環(huán)加成反應(yīng)為關(guān)鍵步驟構(gòu)建了氮雜橋環(huán)[ 5.2.1 ]癸烷骨架，并以此為關(guān)鍵中間體，分別經(jīng)由不同的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜天然產(chǎn)物石松生物堿palhinine A, palhinine D以及它們的C-3位差向異構(gòu)體的多樣性全合成。關(guān)鍵的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是該合成的亮點(diǎn)，也為氮雜九元環(huán)的構(gòu)建提供了良好方法，整條合成路線具有多樣性的特點(diǎn)，這對于palhinine家族其它生物堿的合成以及進(jìn)一步的生物活性研究都具有重要意義。