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如圖1所示，Hispidanin A是分離自香茶菜屬植物Isodon hispida中的一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的二萜二聚物。根據(jù)生源合成途徑的推測，Hispidanin A是由桃拓烷型親二烯體（totarane-type）和半日花烷型二烯體（labdane-type）通過生物體內(nèi)酶催化的分子間Diels-Alder反應(yīng)得到。與之結(jié)構(gòu)類似的Hispidanin B-D也有可能是通過相應(yīng)的分子間DA反應(yīng)得到的，初步生物活性研究表明Hispidanin類分子還具有潛在的抗腫瘤活性，這使得該類分子成為理想的目標(biāo)合成分子。

圖 1 Hispidanin類分子及生源合成假說

如圖2所示，基于生源合成假說，作者提出了如下的逆合成分析，目標(biāo)分子可以由前體1和2發(fā)生DA反應(yīng)得到，1由化合物11得到，11由化合物13環(huán)化、烷基化接著芳構(gòu)化、內(nèi)酯化得到，13可以逆推至已知手性原料香紫蘇醇sclareol，另一方面，化合物2可由化合物15發(fā)生官能團(tuán)化以及Wittig反應(yīng)得到，15由化合物16發(fā)生碳?xì)滏I官能團(tuán)化得到，16逆推至已知手性原料香紫蘇內(nèi)酯sclareolide。

圖 2 Hispidanin A的逆合成分析

對(duì)于親雙烯體1的合成如圖3所示，從手性原料14出發(fā)，經(jīng)消除、臭氧化以及碳碳鍵裂解等反應(yīng)得到13，分子內(nèi)縮合環(huán)化并引入酯基側(cè)鏈得到12，羰基α-位硒化并氧化消除，接著芳構(gòu)化內(nèi)酯化得到化合物11，芐位溴代接著光照反應(yīng)得到芐位酮羰基18，氫化還原酮羰基并乙?；Ｗo(hù)得到19，羰基α-位硒化并氧化消除在酯羰基羰基α-位引入亞甲基得到親雙烯體1。

圖 3 親雙烯體1的合成

另一方面，從手性原料17出發(fā)，酸性條件下差向異構(gòu)化，接著氫化鋁鋰還原內(nèi)酯并保護(hù)一級(jí)羥基得到16，經(jīng)自由基反應(yīng)發(fā)生碳?xì)滏I官能團(tuán)化關(guān)上四氫呋喃環(huán)得到21，脫去TBS硅保護(hù)基并乙?；Ｗo(hù)一級(jí)羥基得到22，醚α-位氧化得到內(nèi)酯23，脫去乙酰基保護(hù)并DMP氧化到醛15，Wittig反應(yīng)得到雙烯烴2。

圖 4 雙烯體2的合成

最后，作者嘗試了1和2的分子間DA反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在加熱條件下能以較好的收率和優(yōu)秀的選擇性得到目標(biāo)分子Hispidanin A，并且通過計(jì)算化學(xué)對(duì)DA選擇性進(jìn)行了解釋。至此，楊震教授課題組從手性原料出發(fā)，以匯聚式的策略總共12步，6.5%的總收率完成了Hispidanin A的首例不對(duì)稱全合成。

圖 5 DA反應(yīng)條件篩選及Hispidanin A的首例不對(duì)稱全合成

而在這篇JACS中，則是五味子降三萜類天然產(chǎn)物的合成，之前，楊震教授課題組曾發(fā)展了基于該家族天然產(chǎn)物的普適性合成路線，并有三篇高水平文章（Angew, JACS, Nature Commun.）報(bào)道了相應(yīng)的全合成，這次是對(duì)于有著獨(dú)特的烯醇式結(jié)構(gòu)和螺環(huán)體系的Lancifodilactone G的合成研究。（對(duì)于五味子降三萜類天然產(chǎn)物的全合成，上海有機(jī)所的李昂研究員和南開大學(xué)的湯平平教授也有精彩的報(bào)道，分別發(fā)表在JACS和Angew上）

圖 6 代表性的五味子降三萜類天然產(chǎn)物

對(duì)于Lancifodilactone G醋酸酯的逆合成分析如圖7所示，對(duì)于A環(huán)可以通過Dieckmann 反應(yīng)構(gòu)建，對(duì)于H環(huán)可以通過格氏反應(yīng)、烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)和內(nèi)酯化反應(yīng)構(gòu)建，對(duì)于五元環(huán)G環(huán)由Pauson-Khand反應(yīng)構(gòu)建，對(duì)于八元環(huán)由RCM反應(yīng)構(gòu)建，對(duì)于七元環(huán)，可由DA反應(yīng)構(gòu)建六元環(huán)后再擴(kuò)環(huán)得到，這樣逆推至簡單化合物14和15。

圖 7 Lancifodilactone G醋酸酯的逆合成分析

雙烯體14和親雙烯體15在催化劑A條件下發(fā)生分子間不對(duì)稱DA反應(yīng)得到13，格氏反應(yīng)關(guān)上五元環(huán)內(nèi)酯，并在酯羰基α-位氧化出羥基，接著TES保護(hù)得到16，環(huán)丙烷化擴(kuò)環(huán)得到5-7并環(huán)12，鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)并氫化在酮羰基的α-位引入酯基側(cè)鏈，格氏反應(yīng)關(guān)上五元環(huán)內(nèi)酯，并在酯羰基α-位氧化出羥基，接著芐基保護(hù)得到20。

圖 8 中間體20的合成

乙烯基格氏試劑選擇性進(jìn)攻酯羰基得到11，在Hoveyda-Grubbs 二代催化劑條件下發(fā)生RCM反應(yīng)關(guān)上八元環(huán)得到21，酯化反應(yīng)引入炔基側(cè)鏈，接著在硫脲和鈷催化劑條件下發(fā)生PK反應(yīng)得到9，氫化拿掉雙鍵并翻轉(zhuǎn)甲基構(gòu)型得到22。

圖 9 中間體22的合成

從化合物22出發(fā)，乙烯基格氏試劑選擇性進(jìn)攻酯羰基得到23，烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)、氫化雙鍵并在堿性條件下關(guān)環(huán)得到螺環(huán)化合物8，TBAF脫去TBS和TES兩個(gè)硅保護(hù)基，又用TBS保護(hù)一級(jí)羥基，乙酰基保護(hù)三級(jí)羥基得到24，氫氧化鈀、氫氣條件下脫去芐基保護(hù)基，LiHMDS堿性條件下發(fā)生Dieckmann反應(yīng)關(guān)上A環(huán)，得到化合物25，Martin’s sulfurane條件下脫水得到不飽和內(nèi)酯26。

圖 10 中間體26的合成

從化合物26出發(fā)，在酯羰基的α-位裝上亞甲基，DMP氧化八元環(huán)上羥基到酮，氫化條件下氫化掉A環(huán)和H環(huán)上兩個(gè)雙鍵，同時(shí)脫去了TBS保護(hù)基，得到化合物29，但并未觀察到烯醇式。先將八元環(huán)上酮羰基烯醇化并乙酰基保護(hù)，再在氫化條件下拿掉兩個(gè)雙鍵和TBS保護(hù)基，得到Lancifodilactone G的醋酸酯，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)。

圖 11 Lancifodilactone G醋酸酯的不對(duì)稱全合成

總結(jié)

楊震教授課題組從簡單底物出發(fā)，以不對(duì)稱DA反應(yīng)、擴(kuò)環(huán)反應(yīng)、RCM反應(yīng)、PK反應(yīng)、烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)、Dieckmann反應(yīng)等為關(guān)鍵步驟，完成了Lancifodilactone G醋酸酯的不對(duì)稱全合成，這對(duì)于五味子降三萜類天然產(chǎn)物的多樣性合成具有重要意義。