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         吉利德的藥化科學(xué)家Winston Tse與同事們歷經(jīng)十年的艱苦工作后，發(fā)現(xiàn)了一種高效的衣殼蛋白抑制劑。吉利德科學(xué)公司終于準(zhǔn)備于2018年將正式開(kāi)始HIV衣殼抑制劑的相關(guān)臨床試驗(yàn)，這將是衣殼抑制劑首次進(jìn)入臨床研究階段。為了與艾滋病當(dāng)前廣泛使用的其它療法競(jìng)爭(zhēng)，吉利德的新化合物必須要證明  會(huì)同樣安全有效或更加方便使用。吉利德聲稱該類衣殼抑制劑的長(zhǎng)效機(jī)制可以達(dá)到每月給藥一次甚至每季度給藥一次的效果。今年的C&EN雜志對(duì)這類       藥物的發(fā)現(xiàn)過(guò)程做了詳盡報(bào)道（JULY 31, 2017 | CEN.ACS.ORG | C&EN）【1】。

從上世紀(jì)九十年代中期到本世紀(jì)初的十年間，艾滋病治療領(lǐng)域已取得重大進(jìn)展。目前抗艾滋病使用的主流藥物作用機(jī)制都是通過(guò)阻斷病毒酶作用，但是HIV病毒的狡猾之處就是會(huì)產(chǎn)生耐藥，迫使藥物工作者必須不斷地找出更新更好的藥物或者藥物組合療法。其中眾所周知的雞尾酒療法，由華裔科學(xué)家何大一提出，通過(guò)三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來(lái)治療艾滋病。該療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至全部恢復(fù)，從而延緩病程進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生命，提高生活質(zhì)量。該療法把蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到有效的控制。

除此之外，為了對(duì)抗HIV的耐藥性，艾滋病病毒衣殼（HIV Capsid）逐漸成為非常有潛力的靶點(diǎn)。艾滋病病毒衣殼由1500個(gè)衣殼蛋白組成，通過(guò)形成六聚物和五聚物排列成茄型殼狀物保護(hù)病毒基因組。HIV病毒會(huì)綁定細(xì)胞表面受體，然后將衣殼轉(zhuǎn)移到細(xì)胞胞漿之中，從而感染人體細(xì)胞。吉利德公司研究人員的目標(biāo)，就是要證明小分子化合物能破壞該屏障并有效阻止病毒復(fù)制，希望通過(guò)阻礙病毒衣殼形成或摧毀病毒衣殼來(lái)削弱甚至殺死艾滋病病毒。

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2009年，衣殼六聚物的晶體結(jié)構(gòu)首次公布【2】，精確描繪出構(gòu)成人類艾滋病病毒(HIV)衣殼的CA蛋白六聚物結(jié)構(gòu)圖，給尋找艾滋病治療新法帶來(lái)了曙光。一年后輝瑞公司首次發(fā)表衣殼抑制劑與衣殼蛋白結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)【3】。但后來(lái)由于化合物活性一般，最終未能進(jìn)入臨床。

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Winston Tse稱，受到輝瑞公司化合物PF-3450074的啟發(fā)，他的團(tuán)隊(duì)在六年間合成了4000多個(gè)化合物才終于找到了真正的候選化合物。其生物活性已達(dá)到pm級(jí)范圍而且代謝穩(wěn)定性好，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在大鼠體內(nèi)有效時(shí)間能夠長(zhǎng)達(dá)10周之久。

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比較GS-CA1和PF-3450074結(jié)構(gòu)，不難看出PF-3450074中的左半部分吲哚結(jié)構(gòu)已被優(yōu)化為四氟吡唑結(jié)構(gòu)，右下部分酰胺結(jié)構(gòu)被改造為二芳基側(cè)鏈。工具化合物GS-CA1分子（上圖中淺綠色部分所示）可以有效地結(jié)合到六聚物的兩個(gè)衣殼蛋白之間，就像夾在紙風(fēng)車(chē)的兩片葉片之間一樣。

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解析GS-CA1它的分子結(jié)構(gòu)，分子量達(dá)到958，含有8個(gè)氟原子、一個(gè)環(huán)丙基磺酰胺基、一個(gè)炔基及手性環(huán)丙烷稠合環(huán)，很容易推測(cè)該化合物溶解性極差。正如吉利德所說(shuō)，該化合物只能通過(guò)制劑手段采取皮下注射方式給藥。雖然這對(duì)于習(xí)慣了口服用藥的病人來(lái)說(shuō)并不是一件好事，但和每天口服用藥相比，只需每月注射一次甚至每季度注射一次，吉利德的藥物優(yōu)勢(shì)自然還是不言而喻的。

參考文獻(xiàn)：

【1】. JULY 31, 2017 | CEN.ACS.ORG | C&EN；

【2】. X-Ray Structures of the Hexameric Building Block of the HIV Capsid. Pornillos, Owen et al. Cell , Volume 137 , Issue 7 , 1282 – 1292;

【3】. Discovery of Novel Small-Molecule HIV-1 Replication Inhibitors That Stabilize Capsid Complexes. Antimicrob. Agents Chemother. October 2013 vol. 57 no. 10, 4622-4631