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近日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院的焦寧教授、宋頌博士課題組在德國應(yīng)化（Angew. Chem. Ind. Ed）上發(fā)表高水平文章，報(bào)道了他們?cè)谔继兼I斷裂方面的新突破。作者在無金屬參與的條件下，實(shí)現(xiàn)了對(duì)于簡(jiǎn)單烯烴烯丙位碳碳單鍵的斷裂，可用于合成非常有用的肉桂醛類化合物。該反應(yīng)中，在烷基疊氮試劑的協(xié)助下，發(fā)生了1,2-芳基或者烷基遷移，且該反應(yīng)原料來源廣泛，具有優(yōu)秀的區(qū)域選擇性和立體選擇性，文章DOI: 10.1002/anie.201705671。

選擇性地切斷碳?xì)滏I或者碳碳鍵，為修飾有機(jī)分子提供一個(gè)強(qiáng)有力的手段，但仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)。以烯丙位碳碳鍵的切斷為例，已經(jīng)報(bào)道的例子主要集中在一些特殊的底物上，如圖1a中的A, 乙烯基環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)由于環(huán)丙烷的張力其碳碳鍵容易切斷；B中高烯丙基醇，醇羥基的參與有助于烯丙位碳碳鍵的切斷，或者C中高烯丙位為兩個(gè)吸電子基的底物。本文的設(shè)計(jì)如圖1b所示，對(duì)于非活化烯烴，其中可以是區(qū)域異構(gòu)體或者Z、E構(gòu)型的混合物，都在酸性條件下和疊氮化合物反應(yīng)，選擇性切斷碳碳單鍵，得到取代的肉桂醛結(jié)構(gòu)。

圖 1 烯丙位碳碳鍵的切斷

首先，作者以1,3-二苯基取代的丙烯為模板底物，對(duì)于反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)在1.2當(dāng)量的正壬基疊氮、1.2當(dāng)量的DDQ、10當(dāng)量的三氟乙酸參與下，二氯乙烷中室溫反應(yīng)，能以良好的產(chǎn)率得到E-構(gòu)型的苯基取代的肉桂醛化合物E-2a（entry 1）。

圖 2 反應(yīng)條件的篩選

有了標(biāo)準(zhǔn)條件，作者對(duì)底物進(jìn)行了擴(kuò)展，首先是對(duì)于1,3-二苯基取代丙烯中苯環(huán)上的取代基進(jìn)行了改變，如圖3所示，苯環(huán)上烷基、烷氧基、鹵素、氰基等都可以兼容，20多個(gè)底物也都取得了中等到良好的收率。當(dāng)兩邊苯環(huán)取代基相同時(shí)，得到單一的產(chǎn)物E-2，而當(dāng)兩邊苯環(huán)取代基不同時(shí)，除了得到E-2，還得到副產(chǎn)物E-2’，這是由于不同的芳基遷移引起的。因此當(dāng)兩個(gè)苯環(huán)上電子云密度相差越大選擇性越好（entry 25），反之則選擇性較差（entry 21 , 24）。

圖 3 底物擴(kuò)展一

除了二芳基取代的底物，作者還嘗試了芳基烷基取代的底物3或者4，在標(biāo)準(zhǔn)條件下11個(gè)底物也都可以中等到良好的產(chǎn)率得到肉桂醛類產(chǎn)物E-5，反應(yīng)中是烷基單一遷移的過程。

圖 4 底物擴(kuò)展二

為了對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行研究，作者設(shè)計(jì)了一系列的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，如圖5所示，當(dāng)沒有氧化劑DDQ存在時(shí)，反應(yīng)正常發(fā)生，也能以85%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a，這表明反應(yīng)可能經(jīng)歷了烯丙基正離子的過程。在式2中，正壬基疊氮對(duì)于反應(yīng)是不可或缺的，反應(yīng)后轉(zhuǎn)化為正壬基胺，可以用苯甲酰基捕獲到，得到酰胺7。對(duì)于苯基烷基取代的底物，如式3和4中，分別對(duì)于不同的碳?xì)滏I氘代，得到產(chǎn)物D-5a和D’-5a，這就表明了反應(yīng)中是烷基遷移的，也可以指認(rèn)出醛基氫的來源。對(duì)于苯基苯基取代的底物，如式5和6中，說明兩個(gè)苯基都可以遷移，當(dāng)其中一個(gè)苯環(huán)上對(duì)位三氟甲基取代時(shí)，兩個(gè)苯環(huán)電子云密度差別較大，氘代產(chǎn)物D’-2r的比例明顯增大。當(dāng)體系中原位加入硼氫化鈉時(shí)，可以得到正壬基取代的烯丙基胺化合物10，這表明反應(yīng)中經(jīng)歷了烯丙基亞胺中間體。

圖 5 對(duì)照實(shí)驗(yàn)

有了這些信息，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理如圖6所示，底物1,3,4或者烯丙醇底物6在酸性條件下形成烯丙基碳正離子D，和正壬基疊氮化合物反應(yīng)得到E和F，其中E為主要中間體，分子內(nèi)成三元環(huán)放出氮?dú)獾玫秸x子中間體G，再在三氟乙酸條件下形成中間體H，打開氮雜三元環(huán)，貧電子芳環(huán)遷移并脫去三氟乙酸得到亞胺I，水解得到肉桂醛產(chǎn)物2或者5，同時(shí)生成了正壬基胺。

圖 6 反應(yīng)可能的機(jī)理

總結(jié)：北京大學(xué)藥學(xué)院的焦寧教授課題組報(bào)道了他們?cè)跓o金屬參與的條件下，苯基取代的丙烯類底物在三氟乙酸和烷基疊氮條件下實(shí)現(xiàn)了對(duì)于簡(jiǎn)單烯烴烯丙位碳碳單鍵的斷裂，該方法條件溫和，且原料來源廣泛，可用于合成非常有用的肉桂醛類化合物。同時(shí)作者通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)也對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，在烷基疊氮試劑的協(xié)助下，發(fā)生了1,2-芳基或者烷基遷移，具有優(yōu)秀的區(qū)域選擇性和立體選擇性，這對(duì)于有機(jī)合成中碳碳鍵選擇性切斷具有重要借鑒。