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圖 1 包含蒽醇或者蒽醌結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物

蒽醇或者蒽醌類(lèi)結(jié)構(gòu)廣泛存在于活性天然產(chǎn)物或者藥物分子中，是一類(lèi)非常重要的骨架，如圖1a所示，是幾種不同氧化態(tài)的氫化蒽醌類(lèi)基本骨架，而圖1b中則是一些含有蒽醌結(jié)構(gòu)的活性分子代表，如北風(fēng)菌素Pleurotin（5）就吸引了化學(xué)家和生物學(xué)家的注意，因?yàn)槠鋵?duì)革蘭氏陽(yáng)性菌具有強(qiáng)大的活性，對(duì)細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)也具有抑制能力。

圖 2 構(gòu)建蒽醇結(jié)構(gòu)的方法

一般說(shuō)來(lái)，構(gòu)建蒽醇的方法如圖2所示，包括Hauser環(huán)化反應(yīng)合成對(duì)位二取代化合物V，以Michael/Dieckmann縮合的策略合成化合物VI，本文的工作則是從鄰甲基的苯甲醛出發(fā)，光誘導(dǎo)下形成羥基取代的二烯，然后和3-位帶有取代基的環(huán)己烯酮在Lewis酸條件下反應(yīng)生成蒽醇結(jié)構(gòu)IV。

圖 3 反應(yīng)條件的篩選

首先，作者以取代的鄰甲基苯甲醛底物7和6當(dāng)量的3-甲基環(huán)己烯酮 8在366 nm的光照射下，以3當(dāng)量的四異丙氧鈦為L(zhǎng)ewis酸，干燥的二氧六環(huán)作溶劑，反應(yīng)半小時(shí)，能以100%的轉(zhuǎn)化率和優(yōu)良的產(chǎn)率及選擇性得到蒽醇化合物9，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)（entry 19）。

圖 4 底物擴(kuò)展一

有了最佳反應(yīng)條件，作者對(duì)底物進(jìn)行了擴(kuò)展，首先以不同取代的鄰甲基苯甲醛為底物，和不同取代的3-甲基環(huán)己烯酮兩兩組合反應(yīng)，20多個(gè)底物都取得了中等到良好的產(chǎn)率，甚至甾體類(lèi)的復(fù)雜烯酮也都可以很好地反應(yīng)，如44和45b等都有單晶確定了其結(jié)構(gòu)。

圖 5 底物擴(kuò)展二

除了3-甲基取代的烯酮底物外，2-甲基或者烷基取代的烯酮類(lèi)底物也都能很好地發(fā)生反應(yīng)，如圖5所示，10幾個(gè)底物也都取得了優(yōu)良的產(chǎn)率，其中56, 59和64三個(gè)化合物也都以單晶確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)。

圖 6 底物擴(kuò)展三

當(dāng)換用四取代的雙鍵時(shí)，74和75的反應(yīng)效果和三取代雙鍵的反應(yīng)效果相差不大，可以構(gòu)建相鄰的季碳中心，但76和77的反應(yīng)效果很差，甚至不能發(fā)生反應(yīng)。

圖 7 PEDA反應(yīng)在全合成中的應(yīng)用

有了該P(yáng)EDA構(gòu)建蒽醇的方法，作者也將該方法用于了天然產(chǎn)物Oncocalyxone B（屬于cordiachrome家族的混源萜類(lèi)）的全合成，其合成路線如圖7所示，取代的鄰甲基苯甲醛13和4-位帶有OTBS的3-甲基環(huán)己烯酮在標(biāo)準(zhǔn)條件下發(fā)生PEDA反應(yīng)，得到化合物88，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)，MOM保護(hù)二級(jí)羥基得到89，Tebbe反應(yīng)將環(huán)己酮羰基轉(zhuǎn)化為環(huán)外烯烴得到化合物90，TBAF脫去TBS保護(hù)基，氧化并還原實(shí)現(xiàn)其構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得到化合物91，再在酸性條件下經(jīng)芐基碳正離子中間體形成帶氧橋的化合物92，單晶確定了其結(jié)構(gòu)。硼氫化氧化端烯得到醛化合物94，另一個(gè)差向異構(gòu)體也能在堿性條件下轉(zhuǎn)化為94，再在四氯化錫條件下發(fā)生縮醛化反應(yīng)，得到化合物95，最后CAN氧化，得到苯醌結(jié)構(gòu)，就以?xún)?yōu)秀的產(chǎn)率完成了目標(biāo)分子Oncocalyxone B的全合成，核磁和高分辨質(zhì)譜與分離文獻(xiàn)完全一致。

總結(jié)

高栓虎課題組報(bào)道了他們利用四異丙氧鈦Ti(OiPr)4作Lewis酸，在光誘導(dǎo)下，促進(jìn)鄰甲基苯甲醛類(lèi)底物形成帶有烯醇式的二烯烴，進(jìn)而和取代的環(huán)己烯酮類(lèi)底物發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)，構(gòu)建多取代的蒽醇或者蒽醌結(jié)構(gòu)，即光誘導(dǎo)的烯醇化/Diels-Alder反應(yīng), photoenolization/Diels–Alder (PEDA)反應(yīng)，該方法條件溫和，底物適用性廣泛，作者還將其用于了天然產(chǎn)物Oncocalyxone B的全合成，顯示了該P(yáng)EDA反應(yīng)的潛在應(yīng)用價(jià)值。