九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

許多影視劇、小說等文學(xué)作品都會(huì)出現(xiàn)用毒藥殺人的橋段，中國最耳熟能詳?shù)亩練⑺幨桥P(guān)漢卿作品《竇娥冤》中張?bào)H兒用砒霜意外毒死了自己父親并嫁禍竇娥；《水滸傳》中潘金蓮謀殺武大郎用的正是砒霜；近些年的考證表明光緒皇帝也極有可能死于砒霜中毒。其實(shí)用毒并不是中國獨(dú)有的，早在古代歐洲時(shí)期，先賢蘇格拉底被雅典法庭判處死刑后毫無畏懼地服下“毒堇汁”，永遠(yuǎn)停止了思考。古歐洲宮廷之中也時(shí)常會(huì)出現(xiàn)投毒案件，精彩程度不亞于現(xiàn)今的宮廷內(nèi)斗劇。歷史上對于南唐后主李煜死亡之謎，有兩種說法，其一是李煜死于亡國后的抑郁之情；其二也是最普遍為人接受的一種說法是李煜死于毒殺。

圖 1蘇格拉底之死，Jacques-Louis David (1787)

歷史記載：“煜以七夕日生，是日燕飲聲伎，徹于禁中。太宗銜其有‘故國不堪回首’之詞，至是又慍其酣暢，乃命楚王元佐等攜觴就其第而助之歡。酒闌中，煜中牽機(jī)藥毒而死。”北宋滅亡南唐后，國君李煜被俘來到汴京（今河南開封）開始了他的囚徒生活，昔日的帝王淪為階下囚，巨大的落差使他難以抑制故國思念之情。公元978年的七夕恰逢李煜42歲生日，那天李煜命歌妓吟唱他的詞作《虞美人》，詞中飽含的濃濃故國之情惹惱了宋太宗趙光義，他遂以祝賀生日為名，給李煜賜了一壺下了“牽機(jī)藥”的毒酒，李煜并不知情在憂愁中飲下毒酒，隨后毒發(fā)身亡，死狀極其痛苦，王铚《默記》記載：“頭足相就，如牽機(jī)狀也”。

“牽機(jī)藥”中毒時(shí)，死者因全身躁動(dòng)、抽搐痙攣、腰背反折而導(dǎo)致身體嚴(yán)重變形，形狀非常像古代繃起的織布機(jī)，因而得名?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)專家從李煜中毒癥狀和原理等進(jìn)行綜合分析后認(rèn)為“牽機(jī)藥”很可能就是中藥馬錢子。它的主要活性成分是番木鱉堿（Strychnine，譯作“士的寧”）和馬錢子堿（Brucine），其中前者含量更多，兩種物質(zhì)結(jié)構(gòu)類似，作用機(jī)理也相同，只不過番木鱉堿的活性和毒性都要遠(yuǎn)高于馬錢子堿。

圖 2番木鱉堿、中藥馬錢子和馬錢子堿

番木鱉堿能夠拮抗運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表面受體結(jié)合所需的甘氨酸和乙酰膽堿，從而使得運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保持興奮狀態(tài)，造成肌肉的極度痙攣。攝入番木鱉堿的受害者典型癥狀就是肌肉極度收縮，頭部上揚(yáng)，脊背上拱，猶如弓身一般，通常被稱作“角弓反張”。

圖 3角弓反張是馬錢子中毒的典型癥狀（1809年油畫）

古籍《本草原始》記載：“番木鱉，木如木鱉子大，形圓而扁，有白毛，味苦。鳥中其毒，則麻木搐急而斃；狗中其毒，則苦痛斷腸而斃。若誤服之，令人四肢拘攣?！庇纱宋覀儾浑y發(fā)現(xiàn)番木鱉堿的劇毒作用，它在中國經(jīng)常用于皇帝賜死大臣和妃子，在古代歐洲也不例外，也是著名的宮廷斗爭毒藥。

隨著對馬錢子研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)馬錢子具有多種藥用功效：

（1）鎮(zhèn)痛作用，馬錢子堿的鎮(zhèn)痛作用可能與其鎮(zhèn)靜作用和麻痹感覺神經(jīng)末梢有關(guān)，并且無成癮性；

（2）抗炎免疫作用，馬錢子堿可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等多種免疫性疾??；

（3）抗腫瘤作用，馬錢子有良好的通絡(luò)止痛作用，在臨床廣泛用于多種疼痛治療，在癌性疼痛治療腫瘤中也有較好的效果；

（4）保護(hù)心血管作用，內(nèi)給藥能對抗血栓的形成，馬錢子氮氧化物及馬錢子對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用有利于改善微循環(huán)，增加血流。

由于馬錢子的特殊性，如何運(yùn)用新技術(shù)或采用新的劑型來避免其毒性對人身體造成的損傷，同時(shí)又能發(fā)揮馬錢子的治療作用未來是一個(gè)具有挑戰(zhàn)的研究領(lǐng)域。

圖 4商品化的馬錢子藥物（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

法國的兩位化學(xué)家早在1818年就已經(jīng)分離出番木鱉堿，但是它的結(jié)構(gòu)當(dāng)時(shí)是無法確定的。在現(xiàn)代波譜技術(shù)出現(xiàn)之前，兩位杰出的化學(xué)家Robert Robinson和Hermann Leuchs對番木鱉堿的結(jié)構(gòu)作了大量的研究并于1946年發(fā)表研究成果。20世紀(jì)50年代，X-射線衍射作為另一種強(qiáng)有力的結(jié)構(gòu)表征手段橫空出世，成功確定了番木鱉堿的立體結(jié)構(gòu)。

圖 5從左至右為Robinson、番木鱉堿的球棍模型和Leuchs

番木鱉堿結(jié)構(gòu)確定后沒多久，有機(jī)合成大師R. B. Woodward就開啟了其全合成研究并于1954年首次實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成。Woodward以其獨(dú)特的洞察力發(fā)現(xiàn)番木鱉堿復(fù)雜分子中的吲哚核心結(jié)構(gòu)，他以苯肼和羰基化合物為原料，借助Emil Fischer在1883年發(fā)現(xiàn)的吲哚合成方法，順利構(gòu)建了吲哚結(jié)構(gòu)3。隨后，他通過N-甲基化、還原、縮合、臭氧化、保護(hù)與去保護(hù)等多步反應(yīng)成功合成了中間體4，在利用中間體4構(gòu)建番木鱉堿分子中多個(gè)復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)過程中，Woodward發(fā)揮聰明才智克服重重困難歷經(jīng)近30步反應(yīng)成功得到關(guān)鍵中間體5，最后要考慮的是如何完成最后一個(gè)含氧七元環(huán)的構(gòu)建，當(dāng)時(shí)已知異番木鱉堿（Isostrychnine）可在堿性條件下通過一步反應(yīng)得到番木鱉堿，因此Woodward著力先得到異番木鱉堿產(chǎn)物。

圖 6  Woodward全合成番木鱉堿的路線

從現(xiàn)代化學(xué)觀點(diǎn)來看，Woodward構(gòu)建番木鱉堿環(huán)狀結(jié)構(gòu)和立體中心的方法過于復(fù)雜和冗長，但受限于當(dāng)時(shí)的有機(jī)化學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，Woodward的工作仍不失為一件精美的“藝術(shù)品”。Woodward之后的化學(xué)家們對番木鱉堿的合成仍然非常感興趣，最具代表性的是加州大學(xué)歐文分校的Larry E. Overman于1993年報(bào)道的合成方法，這是番木鱉堿第一次實(shí)現(xiàn)不對稱合成，產(chǎn)率較Woodward方法高出了上萬倍。Overman采用與Woodward完全不一樣的“環(huán)化”策略，他巧妙地利用aza-Cope重排和分子內(nèi)Mannich反應(yīng)構(gòu)建了Wieland-Gumlich aldehyde中間體，這種另辟蹊徑、獨(dú)具匠心的合成策略對后來的化學(xué)家們影響深遠(yuǎn)。之后的幾年里，包括Kuehne、Stork、Rawal等在內(nèi)的多位合成化學(xué)家各自利用不同的策略完成了番木鱉堿的合成，他們的工作極大促進(jìn)了合成化學(xué)的發(fā)展，也使得番木鱉堿成為全合成的經(jīng)典之作。

圖 7  Overman不對稱全合成番木鱉堿的路線

李煜是位頗有成就的詞人，詩云“作個(gè)才人真絕代，可憐薄命作君王”，他的一生充滿悲劇色彩，殺死他的“牽機(jī)藥”也隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在化學(xué)家手中綻放別樣的光彩。昔日害人無數(shù)令人聞風(fēng)喪膽的惡魔毒藥在化學(xué)家的努力下被剝?nèi)ド衩孛婕啠磥砜沙蔀橹尾×妓?，不禁讓人感嘆化學(xué)的別樣魅力。

參考資料

[1] 李永吉, 張欣媛, 管慶霞, 等. 淺議馬錢子研究進(jìn)展[J]. 中醫(yī)藥學(xué)報(bào), 2011.

[2] R. B. Woodward., et al. "The total synthesis of strychnine." J. Am. Chem. Soc., 1954, 76(18): 4749-4751.

[3] Knight, Steven D., Larry E. Overman, and Garry Pairaudeau. "Asymmetric total syntheses of (-)-and (+)-strychnine and the Wieland-Gumlich aldehyde." J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (21): 5776-5788.

[4] Bonjoch, Josep, and Daniel Solé. "Synthesis of strychnine." Chem. Rev., 2000, 100 (9): 3455–3482.

[5] 維基百科：https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%9D%8E%E7%85%9C