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Org. Lett. 報(bào)道流動(dòng)合成化學(xué):Cu催化2-芳基吲哚的合成

來(lái)源:化學(xué)加   大浪淘沙   2018-06-06
導(dǎo)讀:2-芳基吲哚化合物的構(gòu)建具有重要的合成價(jià)值。最近,麻省理工學(xué)院化學(xué)系Jamison教授在Org. Lett.上報(bào)道了利用流動(dòng)合成法實(shí)現(xiàn)了Cu催化的芳香異腈與芳基硼酸高效地反應(yīng)生成2-芳基吲哚骨架的過(guò)程,文章DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01132。

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 1:含2-芳基吲哚骨架的代表性藥物及天然產(chǎn)物

2-芳基吲哚骨架廣泛存在于藥物和天然產(chǎn)物中(圖1。因此,高效地構(gòu)建2-芳基吲哚骨架是非常重要的轉(zhuǎn)化。近年來(lái),從芳香異腈化合物出發(fā)構(gòu)建2-芳基吲哚骨架的過(guò)程引起了人們的廣泛關(guān)注。目前兩種主要的方法或使用當(dāng)量的醋酸鈀,或使用較難處理的試劑2-炔基芳香異腈化合物(2A)。同時(shí),兩步法的策略也引起了不少人的關(guān)注(2B)。由于芳香異腈化合物容易制備,因此從芳香異腈化合物出發(fā)發(fā)展高效地構(gòu)建2-芳基吲哚骨架的方法仍然是非常重要的。最近,麻省理工學(xué)院的Timothy F. Jamison教授在Org. Lett.上報(bào)道了Cu催化的芳香異腈與芳基硼酸高效地反應(yīng)生成2-芳基吲哚骨架的過(guò)程。更值得一提的是,作者利用流動(dòng)化學(xué)合成法成功了實(shí)現(xiàn)了該反應(yīng)(圖2C)。

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 2構(gòu)建2-芳基吲哚骨架的方法

對(duì)于條件優(yōu)化,作者在進(jìn)行考察后發(fā)現(xiàn)使用0.1當(dāng)量CuCl2作催化劑、1.5當(dāng)量芳基硼酸作芳基化試劑、1.3當(dāng)量 KOtBu作堿、THF作溶劑,在65 °C反應(yīng)24h為最優(yōu)條件。隨后,在該最優(yōu)條件下,作者測(cè)試了底物的試用范圍。首先,作者測(cè)試了不同芳基硼酸的反應(yīng)情況(圖 3)。從圖中可以看出,體系具有非常好的官能團(tuán)兼容性,官能團(tuán)如硝基、甲氧基、三氟甲基、氰基、乙?;榷寄艿靡约嫒荨?/span>

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 3:芳基硼酸的底物適用范圍

此外,作者測(cè)試了2-烯基芳香異腈的反應(yīng)情況。芳環(huán)上取代基如氟、三氟甲基、乙?;?、氯、三氟甲氧基等都能得到兼容,顯示了該反應(yīng)具有廣譜的底物適用范圍(圖 4)。

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 42-烯基芳香異腈的底物適用范圍

隨后,考慮到異腈的氣味和毒性,作者嘗試?yán)昧鲃?dòng)化學(xué)合成法(參考綜述:J. Org. Chem. 201378, 6384Chem. Sci. 2010, 1, 675.實(shí)現(xiàn)2-芳基吲哚的構(gòu)建。作者利用流動(dòng)反應(yīng)的方法,從化合物4出發(fā),經(jīng)一步脫水生成中間體1a,而后經(jīng)Cu催化實(shí)現(xiàn)2-芳基吲哚的構(gòu)建(圖5。

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 5:流動(dòng)合成法條件優(yōu)化

Cu催化的流動(dòng)化學(xué)合成時(shí)通過(guò)流動(dòng)攪拌容量反應(yīng)器(continuous stirred tank reactor, CSTR)實(shí)現(xiàn)的,反應(yīng)可以獲得56%的產(chǎn)率,這與常規(guī)操作反應(yīng)的產(chǎn)率55%是極為近似的(圖6。將脫水過(guò)程與Cu催化過(guò)程串聯(lián)起來(lái),發(fā)現(xiàn)并無(wú)產(chǎn)物(5entry 1)。這可能是由于副產(chǎn)物酸和胺對(duì)隨后的環(huán)化過(guò)程不利導(dǎo)致的。通過(guò)液液膜分離器可以幫助分離反應(yīng)的副產(chǎn)物。堿如K3PO4的加入,可以觀測(cè)到9%的產(chǎn)物(5entry 2)。同時(shí)利用干燥柱除去水,可以提升產(chǎn)率到19%5,entry 3)。最后NH4Cl的加入可以除去剩余的副產(chǎn)物酸和胺,2-芳基吲哚化合物2a可以獲得51%的產(chǎn)率(5,entry 4),與標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)率55%類(lèi)似。

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 6:流動(dòng)法實(shí)現(xiàn)Cu催化的環(huán)化

4經(jīng)兩步連續(xù)流動(dòng)合成(550mg/h)制備吲哚2a的整體裝置如下(圖7:實(shí)驗(yàn)證明,兩步流動(dòng)合成可以順利地進(jìn)行,產(chǎn)率為49%。

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 6:兩步流動(dòng)合成裝置

綜上所述,Jamison教授在Org. Lett.上報(bào)道了Cu催化的芳香異腈與芳基硼酸高效地反應(yīng)生成2-芳基吲哚骨架的過(guò)程。更值得一提的是,作者利用流動(dòng)化學(xué)合成法成功了實(shí)現(xiàn)了該反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)率較高,官能團(tuán)兼容性好。這些均顯示了該反應(yīng)具有一定的應(yīng)用前景。

文章鏈接http://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.8b01132  


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