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Scheme 1.三氟甲氧基化試劑及新型通用三氟甲氧基化試劑（TFBz）

如Scheme 1a所示，目前已有多種直接三氟甲基化試劑被成功開發(fā)。但遺憾的是，這些三氟甲基化試劑在應用上均存在一定局限性，如COF₂是一種毒性氣體、TFMT不穩(wěn)定、DNTFB的反應活性低（底物適應性差）以及TFMS價格昂貴，這些問題限制了這些試劑的應用，因此，開發(fā)新型三氟甲基化試劑來克服這些問題是許多合成研究人員的工作重點。而這些新型三氟甲基化試劑需要具備以下特點：1.以高沸點液體或者固體形式存在；2.制備原料廉價易得、且可以大規(guī)模制備；3.儲存過程穩(wěn)定，而在反應中可以高效釋放出CF₃O。

近日，上海有機所胡金波課題組成功開發(fā)并報道了新型通用三氟甲氧基化試劑（TFBz）（DOI: 10.1021/jacs.8b04000）。該通用三氟甲氧基化試劑（TFBz）的制備路線如Scheme 2所示，為了避免使用毒性氣體COF₂，本文作者采用了三光氣在18-C-6催化下與KF反應生成COF₂的方法；生成的COF₂可以進一步與KF反應并與苯甲酰溴反應得到目標產物TFBz，總產率高達70%。此外，本文作者還通過類似的方法成功合成了其他全氟烷基苯甲酸酯1b-1e。

Scheme 2. 新型通用三氟甲氧基化試劑（TFBz）及其他全氟烷基苯甲酸酯的制備

成功合成三氟甲氧基化試劑（TFBz）后，本文作者進一步對該試劑在芳基三氟甲基醚合成上的應用進行了探索。如Table 1所示，本文作者讓TFBz與苯炔、苯炔溴反應得到鄰位溴代的芳基三氟甲基醚4a。通過對氟鹽、反應溶劑等條件的篩選，發(fā)現(xiàn)在條件entry 15（氟鹽：KF/cis-DCy-18-C-6 (1:1)，溶劑：乙酸乙酯）下可以以81%的產率得到目標產物4a。

Table 1. TFBz與苯炔、苯炔溴反應條件篩選

接著，本文作者使用上述篩選得到的優(yōu)化條件進行了大量的底物擴充。結果證明，各種取代的苯炔及吲哚炔均可使用TFBz成功實現(xiàn)三氟甲氧基化。（Table 2）其中，3位取代的非對稱芳炔有較好的區(qū)域選擇性，本文作者推測可能是因為空間位阻作用（4i，4k）；而4位的不同取代（包括給電子、吸電子基團）的芳炔表現(xiàn)出了不同區(qū)域選擇性，本文作者推測應該為電性作用所導致（4l-4p）；而且，本文作者發(fā)現(xiàn)，烯丙基（4h）、氟（4f，4o）、氯（4p）、溴（4k）、乙縮醛（4e）、乙酰基（4q、4r）以及叔丁氧羰基（4t）在該條件下均具有較好的耐受性。值得一提的是，吲哚炔也適用于該反應條件（4q-4u），顯示了在生命科學領域的應用價值。此外，本文作者還成功拿到了4q的單晶結構，對產物的結構進行了準確確認。而且，該反應策略還可以用于芳炔的三氟甲氧基-碘代及三氟甲氧基-氯代（使用C₆F₅I做碘源及CCl₄做氯源）；各類芳炔均可以以中等至較高的產率得到相應的三氟甲氧基-碘代（5d，5e，5g，5s）及三氟甲氧基-氯代產物（6e，6g，6s），但是，當使用CCl₄做氯源時會得到較多的二氯代副產物。

Table 2. 芳炔的三氟甲氧基化-鹵代底物擴充

    此外，本文作者還利用該優(yōu)化條件，使用其他全氟烷基苯甲酸酯1b-1e及溴代物成功實現(xiàn)了苯炔的多種全氟烷基醚化。

Scheme 3. 苯炔的其他全氟烷基-溴代

為了進一步證明新型通用三氟甲氧基化試劑TFBz的實用性，本文作者還利用TFBz成功實現(xiàn)了Scheme 4所示的多種反應。比如在1a/ AgF條件下，鹵代烴可轉化為烷基三氟甲基醚（9，10）；該試劑也適用于N-溴乙酰（+） - 樟腦磺內酰胺和2,3,4,6-四-O-乙?；?/span>-α-D-吡喃葡萄糖基溴的三氟甲氧基化（11和12）；使用1a/KF/cis-DCy-18-C-6原位生成的[K(cis-DCy-18-C-6)]⁺ CF3O^?進行三氟甲氧基化可以以62%的收率得到三氟甲氧基化的葡萄糖醛酸內酯13；使用1a，借助銀催化的溴三氟甲氧基化可以以高產率及對映選擇性得到產物14；借助銀催化氧化三氟甲氧基化，還可以成功實現(xiàn)芳基錫烷的三氟甲氧基化（15）；以及在沒有鹵代試劑存在的條件下，可以使用1a成功實現(xiàn)芳炔的三氟甲氧基-質子化（16）。

Scheme 4. TFBz的其他拓展應用

    總而言之，本文作者成功開發(fā)了一種新型、易制備的通用三氟甲氧基化試劑TFBz，該試劑可以成功實現(xiàn)苯炔、鹵代烷烴等多種底物的三氟甲氧基化，在藥物、農藥及功能材料的合成應用上極具意義。