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(+)-Sarain A（1）于1986年從一種海綿Reniera sarai中提取出，并被證明具有抗腫瘤、抗菌、殺蟲和抗氧化活性。近年來，Overman課題組（2006）、Fukuyama課題組（2015）等分別報道了(+)-Sarain A的全合成，但作者別出心裁，將注意力放在其獨特的四環(huán)骨架（2）上。作者設想通過8和9的Diels-Alder反應和Ireland-Claisen重排構建立體化學中心6，并引入疊氮構建氮雜環(huán)丙烷中間體5，通過氮的親核開環(huán)構建骨架中的二氮雜三環(huán)十一烷核心（4），再引入烯基側鏈進行RCM反應構建骨架中的十三元大環(huán)（2）（Scheme 1）。

圖源：Org. Lett.

合成路線始于對逆合成分析中Diels-Alder反應的兩個底物的制備（Scheme 2）。用二氧化錳氧化烯丙醇10，以70%的產率得到烯基醛11，再用TBSOTf和Et₃N處理得到二烯8，產率為80%。接下來，作者將酯12用堿水解得到酸13，其與樟腦磺酸的手性助劑14通過EDC/DMAP進行偶聯(lián)，以兩步收率61%得到親雙烯體底物9，9與8在甲苯中回流，發(fā)生Diels-Alder反應，以66%的產率和12:1的dr選擇性得到環(huán)己烯產物15。值得一提的是，Lewis酸（Et₂AlCl, AlCl₃, Sc(OTf)₃等）不能引發(fā)這一D-A反應，因為8的硅基部分對Lewis酸敏感。用四氫鋁鋰處理15脫除手性助劑X和TBS保護基并還原羰基，再用TBSCl選擇性保護伯醇得到16。16與酸17通過Mitsunobu反應發(fā)生構型翻轉的酯化反應得到酯7，再在KHMDS / TMSCl / Et₃N條件下在-78 ℃發(fā)生Ireland-Claisen重排，以91%的產率和3:2的dr選擇性得到羧酸18，接著通過Barton的一鍋法脫羧法得到關鍵中間體官能化環(huán)己烯20，產率為72%。

圖源：Org. Lett.

從20出發(fā)，作者開始構建(+)-Sarain A的二氮雜三環(huán)十一烷核心骨架（Scheme 3）。用TBAF脫除20的硅保護基，再通過甲磺?；陀H核取代以總產率67%得到腈21，其通過DIBAL-H和NaBH₄的連續(xù)還原得到醇22，兩步收率為90%；再使用PPTS和TBSCl將22的MOM保護基轉為TBS保護基得到23。23在m-CPBA作用下發(fā)生環(huán)氧化，收率為90%；再用Me₂AlCN對環(huán)氧化物進行開環(huán)和取代，最后通過Martin試劑脫水得到烯基腈24，兩步總產率為72%。用TBAF處理24脫去硅保護基，再通過甲磺?；童B氮取代，以高收率得到關鍵中間體二疊氮化物6。在o-DCB中加熱到180 ℃，6消去一分子氮氣發(fā)生氮雜環(huán)丙烷化，以36%的產率得到25，同時有41%的四唑產物26生成。分離得到25后，用三苯基膦還原另一個疊氮基團得到伯胺，再在CeCl₃催化下分子內親核進攻打開氮雜三元環(huán)得到二氮雜三環(huán)十一烷4，兩步總收率為67%。

圖源：Org. Lett.

得到關鍵骨架4后，作者著手完成分子中的十三元大環(huán)（Scheme 4）。使用對甲苯磺酰氯處理4，可得到兩種單保護產物27a（44%）和27b（41%），后者可通過Li/萘復原為4。27a通過溫和的催化氫化脫去芐基保護基，以81%的產率得到醇28，其與醛29進行還原胺化得到氮上帶端烯側鏈的胺30，產率為89%。30的羥基通過DMP氧化和Wittig亞甲基化得到二烯3；3再在Grubbs I催化劑作用下進行RCM反應，產率為79%，最后以75%的產率氫化得到目標產物2.

圖源：Org. Lett.

總結：秦勇教授課題組完成了(+)-Sarain A的核心骨架4的不對稱合成，其關鍵步驟是通過疊氮化物構建氮雜環(huán)丙烷并進行分子內親核開環(huán)得到二氮雜三環(huán)十一烷骨架。同時，通過Ireland-Claisen重排構建手性中心和RCM構建大環(huán)的步驟也可圈可點。該項研究或將為Sarain A一系天然產物的全合成提供新的思路。

撰稿人：吳強