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軸手性聯(lián)芳基化合物存在于許多重要的天然產(chǎn)物和藥物中，并且是許多配體和催化劑的核心骨架。雖然已經(jīng)有許多軸手性六元芳基-芳基或芳基-雜芳基化合物的不對稱合成報道，但帶有五元雜環(huán)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的催化不對稱合成仍然很少。

吡咯是活性天然產(chǎn)物和藥物中最突出的五元雜環(huán)之一。已經(jīng)有許多含有各種取代基的吡咯的合成方法。例如，最近，Tan報道的Fe(OTf)₃/手性磷酸催化的對映選擇性Paal-Knorr反應(yīng)（圖1a）。2005年，Yamamoto和de Meijere報道了異氰酸酯1與活化的炔酸酯2的金屬催化的雜環(huán)化，用于合成2,3,4-三取代的吡咯3（圖1b）。隨后該方法可以延伸至末端炔烴和α-取代的α-異氰酸酯的反應(yīng)。 從機理上講，金屬化中間體A與炔酸酯2發(fā)生Michael加成得到中間體B，B環(huán)化得到中間體C。然后C發(fā)生去金屬化和[1,5]-H遷移得到多取代的吡咯3。作者猜想，如果R²是帶有鄰位取代基的芳基，其可以阻礙新形成的芳基-吡咯鍵的自由旋轉(zhuǎn)，得到的C3芳基取代的吡咯將是具有軸手性的。作者借鑒這一方法報道了在Ag₂O和Dixon型氨基膦配體4存在下，1和炔基酮2以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性得到軸手性3-芳基吡咯3（圖1c）。

圖1：芳基吡咯的合成（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

參考Dixons的反應(yīng)條件，作者研究了異氰酸酯1a和3-（2-甲氧基萘基）-丙炔酸乙酯5a的反應(yīng)（圖2）。在室溫下，Ag₂O（10 mol%）和手性膦配體4（20 mol%）存在下，1a和5a以較低的轉(zhuǎn)化率（< 20%）和低對映選擇性得到所需的芳基吡咯6a。然而使用苯基酯5b作為反應(yīng)配偶體，僅得到唯一的噁唑產(chǎn)物7b。這些結(jié)果表明共軛羰基微妙的電子效應(yīng)對反應(yīng)的化學(xué)選擇性（1,4-加成或1,2-加成）非常敏感。雖然乍一看結(jié)果令人失望，但6a的結(jié)果促使作者繼續(xù)這項研究。

圖2：α-異氰酸酯和β-萘基取代的丙炔酸酯的反應(yīng)（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接下來選用1a與α,β-炔酮2a（R³ = OMe，R² = Ph）作為模版底物對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。發(fā)現(xiàn)1a和2a在氯仿中，Ag₂O（10 mol%）和膦配體4（20 mol％）存在下反應(yīng)順利進行，以67%的收率和65%的ee值得到軸手性3-芳基吡咯3a（圖3）。隨后發(fā)現(xiàn)溶劑對反應(yīng)結(jié)果有著顯著的影響，在醚類溶劑中觀察到較高的對映選擇性（entry 5-8）。進一步研究后發(fā)現(xiàn)最佳條件為：1a（0.12 mmol）和2a（0.10 mmol），溶劑為（THF/TBME = 1/4，c = 0.1 M），在Ag₂O（10 mol%），配體4（20 mol%），K₃PO₄（2.0當(dāng)量）和5? MS（100 mg）存在下，0 ^oC下反應(yīng)48小時，以52%的產(chǎn)率和91%的ee值得到3-萘基吡咯3a。

 圖3：條件優(yōu)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來作者對底物范圍進行了研究（圖4）。對于α,β-炔基酮2的羰基部分，苯環(huán)上的給電子和吸電子基都具有良好的耐受性，都能夠以優(yōu)異的ee值得到產(chǎn)物。對于富電子芳環(huán)，能夠以較優(yōu)異的產(chǎn)率得到3-芳基吡咯，例如3d,3h,3i。含有乙酰氧基或者含溴的芳環(huán)也是相容的。含有喹啉體系的炔酮也能參與反應(yīng)，以中等收率和優(yōu)異的ee值得到3m。對于不同的α-異氰酸酯，發(fā)現(xiàn)用大位阻的叔丁基獲得了最好的結(jié)果（3r，95%收率，96%ee）?？思壱?guī)模實驗還證明了該反應(yīng)的放大潛力。3n和3s的絕對構(gòu)型通過X射線單晶衍射確定為（aR），其他產(chǎn)物的絕對構(gòu)型通過類比得到。

 圖4：底物拓展（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者提出了α-異氰酸酯的（Z）-烯醇化物立體化學(xué)模型（圖5）。酰胺氮、磷、羰基氧和二價異氰化碳原子與銀配位，限定了兩種反應(yīng)定位。質(zhì)子化的奎寧和羰基氧之間的氫鍵可以進一步改善過渡態(tài)D的立體化學(xué)環(huán)境。為了使空間相互作用最小化，炔烴從背面接近烯醇化物，對映選擇性地得到中間體E。然后分子內(nèi)加成得到F，其在質(zhì)子化后得到G，然后[1,5]-H遷移得到主要對映體軸手性3-芳基吡咯3。值得注意的是，當(dāng)R²是富電子芳環(huán)時，該反應(yīng)具有高度的化學(xué)選擇性，因為沒有觀察到烯醇化物與酮的1,2-加成所產(chǎn)生的噁唑啉。

 圖5：可能的反應(yīng)過程（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接下來對軸手性芳基吡咯3s進行了衍生化實驗（圖6）。3s經(jīng)過N-甲基化得到10，10皂化后與2-氨基乙醇酰胺化，以優(yōu)異的產(chǎn)率得到酰胺11。11中的伯醇先O-甲磺?；S后發(fā)生堿促進的環(huán)化以優(yōu)異的總收率得到12。12與1-甲氧基-4-乙烯基苯發(fā)生Heck反應(yīng)以95%的收率得到烯烴13。在所有這些轉(zhuǎn)化中未檢測到對映選擇性的損失。并且這種烯烴咪唑配體已被證明在催化不對稱合成中可作為有效的配體。

 圖6：3s的衍生化實驗（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院祝介平教授報道了Ag/手性配體催化的異氰酸酯和α-芳基-α,β-炔基酮的不對稱雜環(huán)化反應(yīng)，該反應(yīng)具有優(yōu)異的對映選擇性和高的化學(xué)選擇性，首次報道了軸手性3-芳基吡咯的對映選擇性合成。

撰稿人：殘月