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Jung教授風(fēng)趣地說，他開始這項研究始于17年前他55歲的時候，當(dāng)時他的夫人問他你今后要干什么，和過去一樣的工作（教書、帶學(xué)生等）直到退休嗎？于是他決心在學(xué)術(shù)界嘗試做新藥，盡管他是頗有名氣的有機化學(xué)家（做有機的人應(yīng)該知道他），但開始時對做藥卻幾乎一無所知，于是靠給制藥公司當(dāng)了多年顧問的資歷，從制藥界拿到一點友情贊助的啟動經(jīng)費，再加上和紐約MKSCC的Charles Sawyers合作，而后者很有錢，常常在關(guān)鍵時刻出手相助，說“需要什么就買吧！”。

前列腺癌是相對良性的腫瘤，其進程并不快，早期可用抗雄激素治療（去勢）是病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，但若干年后一旦對雄激素不敏感，病情就會惡化并致死，已有的藥物對轉(zhuǎn)移、雄激素不敏感（hormone refractory）的前列腺癌效果并不好。Sawyers教授經(jīng)過對hormane refractory前列腺癌的多個蛋白進行研究后，發(fā)現(xiàn)雄激素受體（AR）是耐藥前列腺癌的高表達(dá)的蛋白，并于2004年在Nat. Med.上發(fā)表了他們的結(jié)果。

Jung教授基于此，把注意力放在AR為靶的藥物發(fā)現(xiàn)上，并考察了現(xiàn)有藥物和數(shù)個有代表性的藥物先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)（其他人報道的），發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物對AR親和力很低，而有一個RU非甾體系列結(jié)構(gòu)的分子對AR作用較好，最強的比內(nèi)源的睪酮和二氫睪酮的親和力還要高。

接下來他的實驗室對RU結(jié)構(gòu)的一小部分進行了改造，結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜，從有機的角度看不是很困難，所采用的SAR研究也是相當(dāng)常規(guī)的。但他們以AR親和力為核心，并用Sawyers教授發(fā)展的LNCap/AR的細(xì)胞系模擬高表達(dá)AR的hormane refractory前列腺癌細(xì)胞作為細(xì)胞篩選模型，然后是同一個細(xì)胞構(gòu)建的裸鼠移植瘤模型，這種活性評價方法緊緊抓住問題的核心，最終找到了名為RD37的高活性分子；但該結(jié)構(gòu)的藥代性質(zhì)不佳，然后進行藥代優(yōu)化，得到RD162的候選物分子。這些結(jié)構(gòu)和前期他人報道的RU結(jié)構(gòu)差距如下：

需要指出，右下角的那個環(huán)丁烷環(huán)，僅僅是為了避免侵犯RU的IP同時又能最大限度保留其作用（與AR結(jié)合）而設(shè)。最后開發(fā)成功的Xtandi（即Enzalutamide, 恩雜魯胺）分子，其結(jié)構(gòu)是…

其原因顯而易見，雙甲基比環(huán)丁烷容易合成。而之所以能用這個結(jié)構(gòu)，也是因為優(yōu)化了右上部分（虛線橢圓）后，跳出了原有的RU系列的結(jié)構(gòu)保護范圍。這個分子2012年上市，治療hormane refractory的前列腺癌，2018年又批準(zhǔn)了其一線治療前列腺癌的適應(yīng)癥。在AACR會上，還有人報告了Xtandi用于前列腺癌預(yù)防的臨床試驗，如能成功將進一步拓展其應(yīng)用范圍。

補充說明一點，RD162分子的作用機制新穎，為AR入核的translocation抑制劑，該文于2009年在Science發(fā)表，化合物的優(yōu)化結(jié)果則在同年的JMC發(fā)表。

從RD系列中，Jung教授又合成了A52這個分子，最后作為AR的拮抗劑，作用稍強于Xtandi，以Erleada的名稱開發(fā)，于2018年獲批，適應(yīng)癥為非轉(zhuǎn)移、去勢抵抗的前列腺癌。

故事講完了，最后分享一下心得：

這兩個新藥的骨架并非由Jung教授所發(fā)現(xiàn)，但他在新藥研發(fā)中注意優(yōu)化成藥性的各個方面，即所謂的multimodal optimization，而這一做法的重要性也可被本世紀(jì)初和2010年前后兩篇NRDD的對制藥工業(yè)的新藥研發(fā)成功率影響因素的回顧性文章所證實。雖然Jung教授是有機出身，但他并沒有在有機上“炫技”，而是踏踏實實地按照藥化規(guī)律去做課題，這是有機化學(xué)家可以從中學(xué)習(xí)的。

再一點值得強調(diào)的是：他有一個非常出色的生物學(xué)合作者Sawyers，是Imatinib（即Gleveec）和第二代Dasatinib的發(fā)明者之一，當(dāng)然也是Xatandi的共同發(fā)現(xiàn)者，美國的三院院士（Science, Medicine, Arts & Sciences）。作為抗前列腺癌新藥，這個課題的起點就有明確的生物學(xué)導(dǎo)向，在過程中又有新穎的生物學(xué)評價模型，最后得以成藥的分子又被發(fā)現(xiàn)具有新穎的作用機理，這幾點都是藥物候選物能夠推進、獲得制藥公司/風(fēng)險資本的青睞和介入、直至最后成功上市不可或缺的因素。

來源 | 分子間的斗爭（ID：molwar2019），化學(xué)加經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載