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含氟有機(jī)分子在藥物化學(xué)，材料化學(xué)等領(lǐng)域中扮演著關(guān)鍵角色。含氟基團(tuán)中，二氟甲基作為羥基、巰基及氨基等基團(tuán)的生物電子等排體，不僅能改變分子脂水分布及代謝性質(zhì)，還可作為弱氫鍵供體發(fā)揮作用，因此受到廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)構(gòu)建Csp3—CF2H鍵的方法主要分為兩類：分別是二氟甲基自由基對烯烴的加成與親核/親電二氟甲基物種與預(yù)活化分子的反應(yīng)，其條件較劇烈，官能團(tuán)容忍性較差，因此無法用于復(fù)雜分子的后期修飾。所以，開發(fā)溫和的二氟甲基化反應(yīng)并將其用于活性分子后期修飾意義重大。

美國邁阿密大學(xué)Wei Liu課題組在前期開發(fā)銅介導(dǎo)烷基化合物氟官能團(tuán)化反應(yīng)（Chem. Eur. J.2018, 11559-11563.J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 3153-3159.）基礎(chǔ)上，考慮以烷基自由基為合成二氟甲基化合物的活性中間體，其可由自然界中廣泛存在的羧酸通過氧化或還原手段引發(fā)自由基脫羧生成；如果能以羧酸為起點，實現(xiàn)活性分子的二氟甲基化，將極大豐富二氟甲基化合物合成的手段。目前，活化羧酸的主流方法包括可見光催化引發(fā)或過渡金屬催化的脫羧等。銅元素作為一種常見金屬，廉價易得；但其穩(wěn)定性和催化性質(zhì)受環(huán)境影響大，作為催化劑的潛力尚待發(fā)掘。由于目前仍未有烷基自由基作為中間體的二氟甲基化反應(yīng)的報道，作者猜想，能否將銅作為二氟甲基向烷基自由基轉(zhuǎn)移的媒介，結(jié)合羧酸易生成烷基自由基的特點，實現(xiàn)脂肪酸的脫羧二氟甲基化反應(yīng)。最近，他們與中科院山西煤炭所的曹直研究員團(tuán)隊合作，成功實現(xiàn)了該轉(zhuǎn)化。

圖1. 先前及新發(fā)展的烷基二氟甲基化方法。來源：J. Am. Chem. Soc.

作者設(shè)計了如下催化循環(huán)，CuI1與二氟甲基試劑2首先發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化得到二氟甲基銅物種[CuI-CF2H]3，經(jīng)計算，以AgCl為參比電極時，其標(biāo)準(zhǔn)電極電勢為-1.2 V（E0= –1.2 V vsAg/AgCl），其可能與活化酯5（RAE, E = –1.2 V vs Ag/AgCl）發(fā)生電子轉(zhuǎn)移被氧化為CuII7；5同時被還原，發(fā)生自由基脫羧得到烷基自由基6；6，7迅速重組得到CuIII8，隨后還原消除得到二氟甲基化產(chǎn)物9并再生催化劑1進(jìn)入新的催化循環(huán)。

圖2. 設(shè)計的催化循環(huán)。來源：J. Am. Chem. Soc.

作者隨后以RAE 10的脫羧二氟甲基化反應(yīng)為模型反應(yīng)對反應(yīng)條件進(jìn)行探究。其最優(yōu)條件為：以20 mol% CuCl為催化劑，20 mol% bpy為配體，1.3當(dāng)量 (DMPU)2Zn(CF2H)2為二氟甲基化試劑，60 oC下于DMSO中反應(yīng)8小時，能以98%收率得到二氟甲基化產(chǎn)物12（entry 1）；經(jīng)驗證，不同的NHPI酯（entry 2），溶劑的改變（entry 3-5），催化劑、配體的有無（entry 8, 12）及反應(yīng)溫度的改變（entry 9）均會對反應(yīng)效率產(chǎn)生影響；在其他文獻(xiàn)中能夠用于催化RAE自由基脫羧的NiCl2·DME無法催化該反應(yīng)（entry 7）；反應(yīng)對銅鹽（entry 6）、空氣（entry 11）及現(xiàn)場生成10時引進(jìn)的雜質(zhì)（entry 10）不敏感；將二氟甲基試劑降至當(dāng)量，收率有所降低（entry 13）；加入過量二氟甲基試劑時，反應(yīng)中檢測到1,1,2,2-四氟乙烷（HCF2CF2H）及二氟甲烷（CF2H2）的生成。

圖3. 銅催化脂肪酸的脫羧二氟甲基化反應(yīng)的條件優(yōu)化。來源：J. Am. Chem. Soc.

得到最優(yōu)條件后，作者對脫羧二氟甲基化反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了評估：其底物適用性廣，一級，二級，三級羧酸均可發(fā)生反應(yīng)。其中，底物中的溴（15,29），醛基（40），雜芳環(huán)（35, 36, 42, 54），酚羥基（27），末端炔（37）及飽和雜環(huán)（45-54）未受影響；芳香乙酸（32-34）及酚氧乙酸（40-43）脫羧后由于會生成穩(wěn)定的芐基或α-氧自由基，因此收率較高；底物為二酸時，兩個羧基都能被轉(zhuǎn)化為二氟甲基（38, 39）。作者還嘗試了一鍋法活化—脫羧的方法，一級（24）、二級（53）、三級（57）羧酸，芳香/酚氧乙酸（32, 41），雜環(huán)羧酸（54）均可順利發(fā)生反應(yīng)。該反應(yīng)還可以進(jìn)行克級制備，5 mmol規(guī)模下，能以87%的收率得到49。

圖4.脫羧二氟甲基化反應(yīng)的底物適用性。來源：J. Am. Chem. Soc.

作者隨后對復(fù)雜活性分子進(jìn)行了二氟甲基化修飾。含二氟甲基的加巴噴丁58，巴氯芬59，雙氯酚酸60，醋氯酚酸61能以中等至優(yōu)秀的收率得到。雜環(huán)藥物，包括吲哚美辛62，伊索克酸63，托美汀64和奧沙普秦65也可以順利反應(yīng)。甾體羧酸（68-70），厄多司坦（71）和生物素（72）中的羧基也以中等以上收率被轉(zhuǎn)化為二氟甲基。結(jié)構(gòu)復(fù)雜的霉酚酸（73）和立普妥（74）的脫羧二氟甲基化反應(yīng)結(jié)果也令人滿意。其中，化合物62，66和73可通過一鍋法得到，證明該方法在藥物改造中同樣奏效，進(jìn)一步降低了復(fù)雜分子二氟甲基化修飾的難度。

圖5. 復(fù)雜生物分子的改造。來源：J. Am. Chem. Soc.

為驗證反應(yīng)機(jī)理，作者向底物10的脫羧二氟甲基化反應(yīng)體系中加入1.0當(dāng)量的自由基捕獲劑TEMPO，此時12的收率降低并檢測到TEMPO捕獲產(chǎn)物75。通過76的自由基鐘實驗，作者以77%收率得到開環(huán)產(chǎn)物。這兩項實驗證明反應(yīng)經(jīng)歷了烷基自由基歷程。

圖6. 機(jī)理驗證。來源：J. Am. Chem. Soc.

總結(jié):邁阿密大學(xué)的Wei Liu課題組和中科院山西煤炭所的曹直課題組開發(fā)了首例銅催化脂肪酸的脫羧二氟甲基化反應(yīng)，這也是首例非可見光引發(fā)銅催化RAE的C-C鍵生成反應(yīng)。反應(yīng)收率較高，具有優(yōu)良的底物適用性和官能團(tuán)耐受性，在復(fù)雜活性分子的后期修飾中也表現(xiàn)出強大的潛力。更重要的是，該反應(yīng)獨特的二氟甲基向烷基自由基轉(zhuǎn)移的機(jī)理將為開發(fā)新型的二氟甲基化反應(yīng)提供新思路。

撰稿人：H.D.