九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

光誘導(dǎo)有機(jī)反應(yīng)由于具有條件溫和，環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)受到廣泛關(guān)注。為使其順利進(jìn)行，反應(yīng)體系中通常需要加入能被光激發(fā)的催化劑，如銥、釕、有機(jī)染料等。最近，通過(guò)電子給體-受體復(fù)合物（EDA復(fù)合物）或光敏的有機(jī)激發(fā)態(tài)中間體引發(fā)反應(yīng)使新型光化學(xué)反應(yīng)開(kāi)發(fā)成為可能（Scheme. 1a）。自1919年報(bào)道以來(lái)，光致變色，即分子通過(guò)光控可逆實(shí)現(xiàn)著色褪色過(guò)程，已被廣泛用于與日常生活息息相關(guān)的活動(dòng)中。光致變色中，即使起始化合物在可見(jiàn)光區(qū)無(wú)顯著吸收，也可經(jīng)光激發(fā)生成光異構(gòu)體后達(dá)到激發(fā)態(tài)。2-烷基苯甲酮A在光激發(fā)下生成光異構(gòu)體B，可發(fā)生[4+2]環(huán)加成、Michael加成等反應(yīng)。但受限于短暫的壽命，B會(huì)迅速異構(gòu)化為A，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。Wirz等人發(fā)現(xiàn)，氫鍵溶劑可以穩(wěn)定光異構(gòu)體。受此啟發(fā)，四川大學(xué)鄭柯等人認(rèn)為有機(jī)磷酸可以通過(guò)氫鍵相互作用穩(wěn)定光異構(gòu)體B，進(jìn)而能得到長(zhǎng)壽光敏中間體（Scheme. 1b），使其能發(fā)生關(guān)環(huán)生成雜多環(huán)化合物。最近，他們實(shí)現(xiàn)了該轉(zhuǎn)化，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

喹唑啉酮是藥物化學(xué)中具有重要功能的骨架，分子內(nèi)C-N偶聯(lián)為其合成提供了簡(jiǎn)潔方法，作者認(rèn)為，以長(zhǎng)壽光敏復(fù)合物為關(guān)鍵中間體，該類(lèi)化合物能夠通過(guò)自由基歷程合成。Scheme. 1c描述了作者設(shè)想的反應(yīng)歷程：2-氨基苯甲酰胺1在可見(jiàn)光激發(fā)下發(fā)生Norrish II型異構(gòu)化生成瞬態(tài)異構(gòu)體I，其通過(guò)氫鍵相互作用被有機(jī)磷酸穩(wěn)定生成長(zhǎng)壽光敏中間體II。II隨后與氧氣作用引發(fā)單電子轉(zhuǎn)移得到自由基對(duì)III，進(jìn)而關(guān)環(huán)得到2。

為驗(yàn)證該想法，作者以1a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1）。在紫色LED激發(fā)下，經(jīng)篩選，最優(yōu)條件為以10 mol% (R)-BPA 3c為催化劑，2.0當(dāng)量頻哪醇硼烷4b為還原劑以消除氧化產(chǎn)物，以無(wú)水二氧六環(huán)為溶劑，在空氣中，以94%收率得到2a（entry 1）。使用其他催化劑（entry 2-4）和還原劑（entry 6）時(shí)，效率降低。通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)催化劑，還原劑，氧氣以及可見(jiàn)光（entry 5, 7-9）都是必須的。

作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)體系隨反應(yīng)發(fā)生顯著的顏色變化，通過(guò)UV-vis分析（Scheme. 2a），作者發(fā)現(xiàn)有機(jī)磷酸3c、酰胺1a及兩者的混合物（curve a-c）在395 nm處均無(wú)吸收，排除了兩者作為光敏劑或形成EDA復(fù)合物的可能。而兩者混合在光照下作用30 min后，其在395 nm波長(zhǎng)下有顯著吸收（curve e），同時(shí)體系變?yōu)辄S色；在黑暗條件下作用30 min時(shí)既無(wú)此現(xiàn)象出現(xiàn)，也無(wú)吸收（curve d），說(shuō)明長(zhǎng)壽光敏復(fù)合物是可見(jiàn)光激發(fā)生成的。作者也對(duì)反應(yīng)歷程進(jìn)行了監(jiān)測(cè)（Scheme. 2a），反應(yīng)前10 min進(jìn)行較慢，隨后20 min，伴隨顯著顏色變化，反應(yīng)速率加快，可能是經(jīng)激發(fā)后，反應(yīng)中間體在體系中積累，導(dǎo)致顏色改變與反應(yīng)速度增加。

作者隨后對(duì)底物適用性進(jìn)行了考察（Table 1）。芳環(huán)A、B、C上的取代基電性對(duì)反應(yīng)影響較小，產(chǎn)物收率高達(dá)99%（2a-ab），但C環(huán)上含對(duì)位硝基時(shí)，收率較低（2z, 31%）。氨基取代基換為環(huán)己基或乙酰基時(shí)，反應(yīng)能順利進(jìn)行，但反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)（2ac-ad）。對(duì)D環(huán)取代基的考察表明在反應(yīng)位點(diǎn)存在甲基的底物同樣能夠發(fā)生反應(yīng)，以87%收率得到含季碳中心的產(chǎn)物（2ag）。在最優(yōu)條件下，異吲哚產(chǎn)物2ah也能以高收率得到。

作者隨后合成了天然產(chǎn)物rutaecarpine的類(lèi)似物（Table 3），底物5a-h均可順利發(fā)生反應(yīng)，包括N-甲基吲哚（5g），噻吩（5h）在內(nèi)的底物得到相應(yīng)的喹唑啉酮化合物（6a-f）。作者接著移除反應(yīng)體系中的還原劑與氨基的保護(hù)基，以酰胺7為底物進(jìn)行反應(yīng)（Table 4）。包括tryptanthrin 8g和rutaecarpine 8h在內(nèi)的一系列天然產(chǎn)物及其衍生均以較高收率得到，證明該方法在合成生物活性分子中的實(shí)用性。為進(jìn)一步體現(xiàn)該方法的靈活性，作者通過(guò)克級(jí)制備，以95%收率得到2a；同時(shí)，該反應(yīng)可通過(guò)太陽(yáng)光引發(fā)，證明該反應(yīng)的綠色性。

作者對(duì)獲得的喹唑啉酮進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系研究（Table 5），大部分化合物對(duì)于肺癌、乳腺癌及白血病細(xì)胞有抑制作用。相較于N原子無(wú)取代的8a，N-取代的2a、6a活性顯著提升； B環(huán)上引入甲氧基（2o）得到最優(yōu)活性結(jié)果。

為明確反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了如下研究。首先，底物中羰基被移除時(shí)，環(huán)化不會(huì)發(fā)生（Scheme. 3a）；通過(guò)NMR實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)1a中羰基和氨基與3c存在氫鍵相互作用?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，氧氣與光對(duì)反應(yīng)是必須的； 3c與4b不存在時(shí)，即使延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，2a的收率僅為中等，同時(shí)伴隨氧化產(chǎn)物10和11生成（Scheme. 3b）。作者發(fā)現(xiàn)加入光催化劑活化氧氣生成的激發(fā)態(tài)單線態(tài)氧無(wú)法促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。因此，該反應(yīng)的反應(yīng)途徑中可能包含單電子轉(zhuǎn)移生成的自由基對(duì)。作者通過(guò)on-off實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了光敏復(fù)合物的存在，在可見(jiàn)光下激發(fā)30 min后，將反應(yīng)體系移入黑暗，2 h后，反應(yīng)體系變?yōu)闊o(wú)色。

作者隨后分離得到氧化產(chǎn)物10和11并通過(guò)單晶確證了10的結(jié)構(gòu)。無(wú)需氧氣或4b，10可以在3c催化下迅速關(guān)環(huán)生成2a（Scheme. 3c），說(shuō)明3c在體系中不僅作為氫鍵給/受體，還提供了酸性環(huán)境。加入還原劑4b后，酮11也能在標(biāo)準(zhǔn)條件下迅速關(guān)環(huán)生成2a（Scheme. 3d）。作者還通過(guò)TEMPO捕獲實(shí)驗(yàn)以及ESR譜分別確證了反應(yīng)的自由基歷程及過(guò)氧自由基的存在。

基于上述事實(shí)，作者提出如下反應(yīng)機(jī)理。1經(jīng)可見(jiàn)光激發(fā)后生成光敏瞬態(tài)異構(gòu)體I，其被催化劑3c穩(wěn)定得到長(zhǎng)壽光活性復(fù)合物II。II被可見(jiàn)光激發(fā)，隨后發(fā)生SET生成自由基對(duì)III。超氧自由基陰離子攫取氨基氫生成氨基自由基IV，隨后通過(guò)分子內(nèi)1,6-HAT生成碳中心自由基V，V與過(guò)氧自由基重組生成半縮醛胺VI。在3c活化下，VI生成亞胺正離子，接受氨基進(jìn)攻關(guān)環(huán)生成2。另一條可能途徑包括酸性條件下VI的活化與水合生成VIII，其羰基在硼烷與質(zhì)子酸作用下與氨基發(fā)生還原胺化關(guān)環(huán)生成2。