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文 | 徐佳琳 畢業(yè)于加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)；

       馬培敏 畢業(yè)于美國普度大學(xué)。

兩位均供職于某藥企臨床藥理部門。本文僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，與所在公司無關(guān)。

太長不看版：

• 瑞德西韋治療新冠病毒的臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)。

  
  

• 在當(dāng)前缺藥的情況下，重新啟動(dòng)瑞德西韋這樣的藥物是緊急情況下“老藥新用”的合理嘗試，但面臨巨大挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)。

  
  

• 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的瑞德西韋劑量已經(jīng)接近安全劑量的上限，但能達(dá)到的體內(nèi)濃度依然低于體外測試時(shí)抑制病毒所需濃度。

  
  

• 戰(zhàn)略性儲(chǔ)備盡量多的廣譜抗病毒藥物，才可能避免在未來疫情中再次陷入目前無藥可用的困境。

  
  

自新冠肺炎爆發(fā)以來，“藥物臨床試驗(yàn)”這個(gè)名詞頻頻進(jìn)入公眾的視野。從1月底到2月10日，中國研究者們已注冊了81項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，各式各樣的都有。

圖片來自與網(wǎng)頁截圖

在各類藥物和療法信息中，以瑞德西韋最為耀眼，被不少媒體和公眾號譽(yù)為“特效藥”、“神藥”。

瑞德西韋治療新冠病毒感染的臨床試驗(yàn)，已于2月5 日啟動(dòng)（ClinicalTrials.gov編號：NCT04252664及NCT04257656）。大家可能知道，這個(gè)藥物幾年前在抗埃博拉病毒的臨床試驗(yàn)中失敗了，那這次它有多大希望成功呢？

每個(gè)人都有自己的看法，我們想從臨床藥理學(xué)角度，解析和討論使用瑞德西韋治療新冠肺炎臨床試驗(yàn)的可能理由及用藥方案。

臨床藥理學(xué)：連接臨床前體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體臨床確證性試驗(yàn)的專門學(xué)科，也是制訂和指導(dǎo)藥物的臨床用法用量的主要工具。                                                                 

瑞德西韋能抑制新冠病毒么？

2017年，吉利德公司的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，他們正在開發(fā)的抗埃博拉病毒藥物瑞德西韋對包括SARS、MERS等人類冠狀病毒以及多種蝙蝠攜帶的冠狀病毒都具有活性。

在用人類呼吸道上皮細(xì)胞做的體外實(shí)驗(yàn)中，瑞德西韋對SARS和MERS病毒的EC50分別為0.069和0.074μM（微摩爾每升）。

EC50是衡量藥物抑制病毒活性的一個(gè)濃度指標(biāo)，一般來講，這個(gè)數(shù)值越小，說明抑制病毒的能力越強(qiáng)。

在這個(gè)基礎(chǔ)上，中科院武漢病毒所對新冠病毒做了類似研究：在來源于腎臟的上皮細(xì)胞中，瑞德西韋對新冠病毒的EC50為0.77μM，數(shù)值看起來比抑制SARS等病毒的能力低了近10倍。

誠然，兩次試驗(yàn)結(jié)果不能直接比較，因?yàn)閬碜圆煌瑢?shí)驗(yàn)室，試驗(yàn)用了不同類型細(xì)胞（人類呼吸道vs 猿猴腎臟）。但數(shù)值提示我們：瑞德西韋對新冠病毒有體外活性，但抑制能力可能不如對SARS和MERS病毒的強(qiáng)。

另外，目前還沒有新冠病毒的動(dòng)物模型驗(yàn)證過瑞德西韋對新冠病毒具有體內(nèi)活性。

瑞德西韋能達(dá)到需要的劑量么？

藥物的判斷標(biāo)準(zhǔn)，包括了療效和副作用。一個(gè)理想的抗病毒藥物，應(yīng)當(dāng)能抑制體內(nèi)病毒，又不會(huì)或很少產(chǎn)生不良反應(yīng)。

要判斷一個(gè)藥物對人體的潛在療效或安全性，通常是從體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來推論。其中最關(guān)鍵的數(shù)據(jù)之一，就是藥物濃度。

當(dāng)實(shí)驗(yàn)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)，先要了解的就是它在人體內(nèi)達(dá)到的實(shí)際濃度。

瑞德西韋很特殊，它需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部被轉(zhuǎn)換為活性代謝物（代號GS-443902），才能發(fā)揮抑制病毒的作用。2018年發(fā)布的早期臨床試驗(yàn)報(bào)告中，29名健康人使用瑞德西韋后，體內(nèi)血漿藥物和PBMC中活性代謝物的平均濃度如下：

注：數(shù)據(jù)經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算與單位轉(zhuǎn)換

從這個(gè)表格中，可以看到：

1）藥物劑量與瑞德西韋及其活性代謝物的濃度大體成比例；

2）靜脈輸注時(shí)間越短，細(xì)胞內(nèi)藥物有效成分（GS-443902）的濃度越高。

按照我們查閱的數(shù)據(jù)，這次瑞德西韋治療新冠病毒感染的臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)劑量為第1天200mg，第2-10天每天100mg。

我們先看看瑞德西韋能達(dá)到抑制病毒需要的濃度么？

假設(shè)采取30分鐘靜脈勻速輸注給藥，可以粗略推算出體內(nèi)平均濃度為0.12μM，比武漢病毒所測得的EC50要低很多。如果想要人體中的濃度超過武漢病毒所測出的體外EC50（0.77μM），則需要提高劑量到每天至少650mg（假設(shè)在增加劑量時(shí)，瑞德西韋體內(nèi)濃度按比例增加）。

即使藥物在人體的平均濃度達(dá)到EC50，距離藥物臨床有效仍有距離。EC50只是實(shí)驗(yàn)室環(huán)境里抑制50%的病毒增長所需的濃度，而實(shí)際也許需要抑制人體內(nèi)90%甚至更多病毒增長。

然后我們看看安全風(fēng)險(xiǎn)。

埃博拉的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在每天用藥的情況下，多名使用150mg藥物的健康人出現(xiàn)了輕度肝功能損傷，目前臨床中已知的瑞德西韋最高單次安全劑量是225mg。因此，目前在中國開展的這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用的瑞德西韋劑量已接近安全劑量的上限。

還值得一提的是，在體外細(xì)胞試驗(yàn)中，瑞德西韋抑制埃博拉病毒的EC50值介于0.06-0.14μM之間，對應(yīng)活性代謝物約5μM，看起來比抑制新冠病毒的能力更強(qiáng)。即便如此，在2019年的抗埃博拉病毒三期臨床試驗(yàn)中，瑞德西韋失敗了，遠(yuǎn)不如同一研究中使用的其他兩種藥物，從此瑞德西韋被吉利德公司打入冷宮。

雖然我們內(nèi)心都希望能盡快出現(xiàn)新藥，但從藥理方面的數(shù)據(jù)推導(dǎo)，目前瑞德西韋的試驗(yàn)劑量想要在人體內(nèi)產(chǎn)生抑制新冠病毒的效應(yīng)，非常困難。

“決定做”到“怎么做”，還要考慮哪些問題？

新藥研發(fā)從來都不是一蹴而就的，從驗(yàn)證藥物的體外活性，到動(dòng)物體內(nèi)活性、安全性，再到人體內(nèi)的安全性和有效性研究，需要循序漸進(jìn)，耗時(shí)多年。

非典爆發(fā)17年以后，目前尚無藥物可有效治療SARS或MERS等冠狀病毒感染。

在當(dāng)前缺藥的情況下，重新考慮瑞德西韋這樣的藥物是緊急情況下“老藥新用”的合理嘗試，立即開展臨床試驗(yàn)不失為一種快捷方法。

但是知易行難，“決定做”相對容易，想清楚“怎么做”和“做什么”就更困難，而后兩者也是達(dá)成最終目標(biāo)所必需的。

決定“怎么做”，就包括從臨床藥理的角度理性分析已有數(shù)據(jù)去幫助更好地設(shè)計(jì)試驗(yàn)。

值得考慮的臨床藥理因素包括種族差異、藥物在人體內(nèi)的劑量與濃度、藥效/安全性的定量關(guān)系，藥物適用人群等。另外，靜脈輸注時(shí)間為何會(huì)影響瑞德西韋及其活性代謝物濃度？藥物是否存在肝臟蓄積？等等問題也是需要回答的。

除了做臨床試驗(yàn)外，使用臨床同情用藥、制定建立藥物有效性計(jì)劃、設(shè)定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)庫以準(zhǔn)備相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析等，也應(yīng)該作為真實(shí)世界證據(jù)研究的做法被考慮。

面對病毒，我們將何去何從？

自從生命誕生以來，人類與病毒導(dǎo)致的傳染病對抗從未停歇：從1918年奪去幾千萬條生命的西班牙流感，到2003年的SARS，及本次新冠病毒等。長期存在于蝙蝠中的冠狀病毒對它們無害，大多數(shù)情況下也不會(huì)感染人類。從宏觀上，人類與動(dòng)物、細(xì)菌、病毒等共同生存甚至互相依賴，所以我們熱愛和珍惜的不應(yīng)僅是人類的性命，還應(yīng)敬畏其他動(dòng)物生命，尊重大自然。

關(guān)于新冠病毒本身，許多問題需要繼續(xù)研究：流行病學(xué)數(shù)據(jù)及傳播方式，易感人群(老人或免疫功能較低、其他基礎(chǔ)疾病患者等)；迄今為止，新冠病毒的原始宿主（蝙蝠？）和可能的中間宿主（穿山甲？）尚未定論，意味著人們還難以從根本源頭控制傳染。

在和平時(shí)期，戰(zhàn)略性儲(chǔ)備盡量多的廣譜抗病毒藥物，才可能避免在未來疫情中再次陷入目前無藥可用的困境。

新型傳染病的大規(guī)模爆發(fā)有如懸在頭上的達(dá)摩克利斯之劍：問題不是這樣的事件是否會(huì)發(fā)生，而是什么時(shí)候發(fā)生。

當(dāng)傳染病再次來襲時(shí)，人類能否從容應(yīng)對？

寫在最后

疫情之下，作為科研工作者，我們能做和想做的，是以臨床藥理學(xué)為工具，幫助篩選、評估和開發(fā)有臨床潛力的新老藥物，為抗擊新冠肺炎盡綿薄之力。

相信在舉國守望相助、共克時(shí)艱的努力下，疫情終將得到紓解，也希望在一線英勇奮斗的醫(yī)療工作者能平安回家。

致謝：感謝孫雪瑩、李宗益對本文中的學(xué)術(shù)問題提出寶貴意見和建議。

來源：微信公眾號“菠蘿因子” （ID：checkpoint_1）