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近些年來，過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應逐漸發(fā)展成為構(gòu)建C-C鍵最重要的方法之一。其中，交叉還原偶聯(lián)反應也引起了人們的廣泛關注。盡管芳基鹵代物的自還原偶聯(lián)反應在20世紀初就被報道，然而高效的交叉還原偶聯(lián)反應則更具挑戰(zhàn)，該領域的進展也較為緩慢，其中的一大挑戰(zhàn)便在于較難避免的自身偶聯(lián)反應。該領域的研究主要集中于鹵代物的交叉偶聯(lián)，而對于酚類衍生物則研究較少。與傳統(tǒng)的鹵代物相比，酚類衍生物廣泛存在于自然界中，而且較為便宜，對環(huán)境也較為友好。因此，若能發(fā)展酚類衍生物的交叉偶聯(lián)反應，則無疑是更有價值的。在之前的研究中，Weix 課題組通過雙金屬協(xié)同催化策略實現(xiàn)了芳基三氟甲磺酸酯與芳基鹵代物的交叉還原偶聯(lián)反應（圖1a），復旦大學施章杰課題組也報道了二芐醚的脫氧還原反應（圖1b）。受這些工作的啟示，四川大學曾小明課題組嘗試實現(xiàn)兩分子不同的酚類衍生物的還原交叉偶聯(lián)反應（圖1c）。最近，他們從芳基甲基醚和芳基酯出發(fā)，采用二價Cr作催化劑前體，吡啶作配體，Mg作還原劑，實現(xiàn)了該過程。該工作于近日發(fā)表在化學頂級期刊J. Am. Chem. Soc.上。

圖 1：過渡金屬催化的交叉還原偶聯(lián) (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

首先，作者選用1a和2a/2b作為模型底物，對催化劑、配體、還原劑等條件進行了篩選，其中1a的亞胺官能團是反應的導向基。當使用CrCl₂作催化劑前體、dtbpy作配體、Mg作還原劑在40 ^oC反應48 h后，該反應以88%的收率得到目標產(chǎn)物3a，為最優(yōu)反應條件（圖2）。

圖 2：條件篩選 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

隨后，基于如上的最優(yōu)條件，作者先對芳基醚的底物范圍進行了考察。不難看出，底物的適用范圍廣，反應產(chǎn)率高（圖3）。多種官能團如氟、甲氧基、芐氧基、酯基等都可以兼容。值得一提的是，對于雌酮類骨架分子3u，反應也可以獲得55%的收率，顯示了該方法的潛在應用性。

 圖 3：芳基醚的適用范圍 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

除了芳基甲基醚外，作者還考察了不同類型的芳基酯的反應情況（圖4）。多種取代基或官能團如三元環(huán)、硅基、縮醛、甲氧基、鹵素等都可以獲得較好的兼容性。對于C-O鍵斷裂而言，相對于萘骨架上的C-O鍵，普通芳環(huán)上的C-O鍵斷裂則要困難的多。在此，作者證明了除了萘基酯，普通的聯(lián)苯類、苯類骨架上的C-O鍵也可以斷裂從而發(fā)生交叉偶聯(lián)反應，充分證明了Cr-催化的高效性。

圖 4：酯的適用范圍 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

為了進一步證明該方法的實用性，作者還考察了環(huán)醚類C-O鍵的反應情況。在標準反應條件下，化合物4可通過先開環(huán)后交叉偶聯(lián)的策略，實現(xiàn)了含羥基苯甲醛類化合物5和6的構(gòu)建（圖5）。需要指出的是，對于含兩種C-O鍵的胡椒環(huán)骨架分子，只有鄰近亞胺的C-O鍵發(fā)生交叉偶聯(lián)反應，進一步證實了導向策略在該反應中的重要性。

 圖 5：環(huán)醚類底物的反應情況 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

為了研究反應的機理，作者還做了如下一系列的實驗（圖6）。通過制備的低價Cr與1a作用再加氘水淬滅，反應可生成氘代產(chǎn)物D-7和自偶聯(lián)產(chǎn)物8（eq-1）。而不加Cr，則觀察不到這兩種產(chǎn)物。通過投入2a、1a和2a的對比實驗則證明了Cr在反應中先與芳基醚的C-O鍵作用（eq-2和eq-3）。另外，作者也考察了不同還原劑對該反應的影響（eq-4）。作者指出，目前做的相關機理實驗還不夠完善，未來還需要作進一步深入的研究。

 圖 6：機理研究 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

基于作者過去在該領域的研究、相關機理研究實驗和DFT理論計算，作者提出了如下可能的機理（圖7）：Cr(II)在Mg還原下可生成四配位的活性催化物種IN1, 后者可在亞胺導向下與芳基醚的C-O鍵經(jīng)過渡態(tài)TS1發(fā)生氧化加成生成中間體IN3。IN3在Mg的還原下生成低價的Cr物種，而后酯基配位、經(jīng)過渡態(tài)TS2發(fā)生氧化加成生成中間體IN5，后者經(jīng)還原消除、配體交換得到目標產(chǎn)物并再生催化循環(huán)。

 圖 7：可能的機理 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

總結(jié)：四川大學曾小明課題組利用Cr-催化的策略，實現(xiàn)了芳基醚和芳基羧酸酯的交叉還原偶聯(lián)反應。該工作采用鉻作催化劑，條件溫和，底物適用范圍廣泛。未來作者還將深入研究該反應的機理，并開發(fā)更多的Cr-催化的交叉還原偶聯(lián)反應。

撰稿人：疾風勁草