2020年5月13日，顏寧等團(tuán)隊(duì)在Nature 在線發(fā)表題為”Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1“的研究論文，該研究介紹了人類(lèi)ACAT1的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。每個(gè)protomer都由九個(gè)跨膜段組成，這些段包圍了一個(gè)胞質(zhì)通道和一個(gè)在預(yù)計(jì)的催化位點(diǎn)會(huì)聚的跨膜通道。
結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的突變分析的證據(jù)表明，酰基輔酶A通過(guò)細(xì)胞質(zhì)通道進(jìn)入活性位點(diǎn)，而膽固醇可能從側(cè)面通過(guò)跨膜通道進(jìn)入。這種結(jié)構(gòu)和生化特征有助于合理化ACAT1對(duì)不飽和?；湹钠茫⑻峁?duì)MBOAT家族中酶催化機(jī)制的見(jiàn)解。最后，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Xiaochun Li在Nature 發(fā)表了"Structure of nevanimibe-bound tetrameric human ACAT1"研究論文，與顏寧團(tuán)隊(duì)的結(jié)果類(lèi)似。由?；o酶A（酰基輔酶A）和膽固醇合成膽甾醇酯對(duì)于腸細(xì)胞中乳糜微粒，肝細(xì)胞中極低密度脂蛋白和巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)滴的形成至關(guān)重要。除了催化這種轉(zhuǎn)化的ACAT酶外，MBOAT家族的其他成員還包括脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵酶，例如?；o酶A：甘油二?；；D(zhuǎn)移酶（DGAT）和溶血磷脂?；D(zhuǎn)移酶，以及一些參與信號(hào)傳遞的蛋白質(zhì)酰基轉(zhuǎn)移酶，例如如生長(zhǎng)素釋放肽O-?；D(zhuǎn)移酶（GOAT），Wnt?；D(zhuǎn)移酶（Porcupine）和Hedgehog?；D(zhuǎn)移酶。已鑒定出兩種ACAT的哺乳動(dòng)物同種型，即ACAT1和ACAT2，它們具有約47％的序列同一性。ACAT1主要在肝臟，腎上腺，巨噬細(xì)胞和腎臟中表達(dá)，而ACAT2在腸道和肝臟中特異性表達(dá)。ACAT1是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白，由九個(gè)預(yù)測(cè)的跨膜區(qū)段（TMs）和負(fù)責(zé)四聚化的氨基末端胞質(zhì)域（NTD）組成。ACAT1的關(guān)鍵活性位點(diǎn)殘基His460在MBOAT家族成員中是保守的，預(yù)計(jì)在TM上。一些類(lèi)固醇分子（例如谷固醇，膽固醇，二十二碳五烯醇和孕酮，它們都包含一個(gè)3β-OH基團(tuán)）也是ACAT1的底物。建議在酶的變構(gòu)活化中涉及一個(gè)額外的膽固醇結(jié)合位點(diǎn)。脂滴中膽固醇酯的積累是巨噬細(xì)胞起泡的主要特征，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化疾病。因此，盡管迄今為止臨床試驗(yàn)的結(jié)果尚無(wú)定論，但抑制ACATs可能代表了一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的有前途的策略。此外，使用小鼠模型，ACAT1抑制劑先前已被證明可以減輕淀粉樣蛋白的病理學(xué)，減小肝細(xì)胞癌腫瘤的大小，抑制胰腺癌腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，預(yù)防前列腺癌并增強(qiáng)CD8 + T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，以及免疫療法。缺乏有關(guān)ACAT的結(jié)構(gòu)性信息，阻礙了人們對(duì)ACAT的作用機(jī)理以及針對(duì)它們的藥物的研究。MBOAT家族中唯一可用的酶結(jié)構(gòu)是細(xì)菌同源物DltB，它與真核ACATs具有低序列相似性。在這里，研究人員報(bào)告全長(zhǎng)人ACAT1的結(jié)構(gòu)。該研究還建立了一種體外測(cè)定法來(lái)測(cè)量ACAT變體的活性。結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的生化和質(zhì)譜表征使我們能夠發(fā)現(xiàn)底物進(jìn)入和產(chǎn)物排出途徑，并闡明ACAT1底物偏愛(ài)的分子基礎(chǔ)。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2290-0
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2295-8
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2280-2
來(lái)源 | iNature（ID：Plant_ihuman）
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