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甲基化修飾通常被認為是藥物化學中發(fā)現(xiàn)新藥最實用的方法之一，在藥物分子中引入甲基可以有效地改變生物受體對內源性和外源性分子的識別，改善藥物分子在活體細胞中的靶點選擇性及代謝途徑等過程（Chem. Rev.2011, 111, 5215; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12256）。引入氘原子也可以顯著改善藥物分子在生物體內的生物學過程(ACS Med. Chem. Lett.2013, 4, 349; Bioorg. Med. Chem.Lett.2015, 25, 167)。而結合以上兩點，引入d₃-甲基會顯著影響候選藥物在生物體內的吸收、分布、代謝和排泄等途徑：2017年，含有兩個d₃-甲基官能團的氘代丁苯喹嗪（Austedo）作為首個氘代藥物被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。此外還有一系列含有d₃-甲基的藥物被用于臨床研究。從合成化學的角度來看，通過設計合成新型的d₃-甲基化試劑直接引入d₃-甲基官能團是比較直接有效的方法。

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是廣泛應用于生物分子甲基化修飾的一種甲基試劑；S-三氟甲基鎓鹽（Umemoto 試劑）是一種重要的親電三氟甲基試劑。受生物體內 SAM 反應的啟發(fā)，結合Umemoto 試劑的設計理念，我們對SAM結構進行了簡化，設計合成了一種新型d₃-甲基化試劑DMTT（圖1）。該試劑合成方法簡單，原料易得，可以在實驗室大規(guī)模合成；且室溫下為固體狀態(tài)，對空氣和水都比較穩(wěn)定，易于儲存；反應完成后生成的二苯并噻吩副產物可以進一步用于DMTT的合成，整個過程綠色高效。 

圖1. DMTT的設計理念

對其應用性進行研究，發(fā)現(xiàn)DMTT 參與的化學反應具有生物仿生的特點，即反應條件溫和，對于能量壁壘差距較小的親核試劑也有很高的選擇性（圖2）。使用DMTT試劑，我們發(fā)展了溫和條件下不同親核試劑的高選擇性d₃-甲基化的方法，并對一系列含有羧酸、酚、硫醇、氨等不同親核試劑的藥物分子和天然產物進行了高選擇性d₃-甲基化修飾。通過對比實驗驗證了DMTT試劑的選擇性遠高于傳統(tǒng)的d₃-甲基試劑，這種優(yōu)越性在天然產物和藥物分子的修飾中表現(xiàn)的尤為明顯。此外我們還開發(fā)了DMTT試劑在碳氫鍵活化方面的應用，以及堿性條件下作為d₂-亞甲基試劑與烯烴的反應。

 圖2. DMTT參與的高選擇性d₃-甲基化反應

本文第一作者為王敏燕副教授，該工作得到國家自然科學基金（21972064，21901111）、江蘇省自然科學基金（BK20170632）和配位化學國家重點實驗室的經費資助。

全文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/19/eaba0946.full

相關專利：一種二芳基并噻吩型或二芳基硫醚型氘代烷基制備方法，專利（申請）號201810770921.4