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圖 1. 負(fù)載促凝因子凝血酶和化療藥物的納米載體設(shè)計及工作機(jī)理

2020年6月22日，國家納米科學(xué)中心聶廣軍研究員、吳雁研究員和趙宇亮院士團(tuán)隊(duì)合作在Nature Biomedical Engineering 雜志上在線發(fā)表了研究論文Combination of tumour-infarction therapy and chemotherapy via the co-delivery of doxorubicin and thrombin encapsulated in tumour-targeted nanoparticles (https://doi.org/10.1038/s41551-020-0573-2)。通過智能納米藥物負(fù)載促凝因子和化療藥物，實(shí)現(xiàn)特異性靶向栓塞腫瘤血管的同時，促進(jìn)化療藥物同步富集到無血供或不依賴血管生長的腫瘤邊緣區(qū)域，有效提高血管栓塞療法的治療效果（圖 1）。該研究為開發(fā)新型的抗腫瘤血管藥物提供新思路，同時對提高臨床已有栓塞療法療效的方案設(shè)計具有指導(dǎo)意義。本論文第一作者為李素萍研究員、張銀龍博士。

腫瘤血管栓塞療法是通過在已形成的腫瘤血管內(nèi)形成血栓，阻斷腫瘤血液供應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞因缺乏營養(yǎng)和氧氣，而饑餓壞死的一種治療方法。對于臨床上大多數(shù)癌癥患者而言，抗腫瘤治療所針對的多是已經(jīng)血管化的腫瘤。因此，腫瘤血管栓塞療法呈現(xiàn)出廣譜高效的臨床應(yīng)用前景。然而，迄今為止尋找安全而有效的血管栓塞療法仍然是該研究領(lǐng)域的一個“瓶頸”問題。自2011年開始，聶廣軍研究員團(tuán)隊(duì)在智能納米藥物調(diào)控腫瘤微環(huán)境中血管系統(tǒng)方面開展了系列研究工作。

針對以上科學(xué)挑戰(zhàn)，在趙宇亮院士的支持和指導(dǎo)下，李素萍、丁寶全和聶廣軍等合作發(fā)展了一種新型DNA納米機(jī)器人，將凝血酶裝載到其內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)了凝血酶在腫瘤組織中的精確定位、可控暴露，選擇性誘導(dǎo)腫瘤血管栓塞，有效 “餓死”腫瘤的科學(xué)目的（Nature Biotechnology，2018, 3, 258-264）。該研究工作革新了腫瘤血管栓塞治療手段。DNA納米機(jī)器人代表了未來人類精準(zhǔn)藥物設(shè)計的全新模式，為惡性腫瘤等疾病的治療提供全新的智能化策略。

另一方面，腫瘤血管內(nèi)的血小板通過分泌顆粒內(nèi)含物和/或直接粘附到血管內(nèi)皮表面，保護(hù)血管的完整性，血小板這一特殊功能阻止了藥物在瘤內(nèi)的跨內(nèi)皮滲透，限制了療效。針對該科學(xué)問題，聶廣軍和李素萍等合作發(fā)展了一種靶向清除腫瘤局部血小板的聚合物納米藥物，定點(diǎn)清除腫瘤局部血小板，擴(kuò)大血管內(nèi)皮間隙，從而提高化療藥物的瘤內(nèi)富集（Nature Biomedical Engineering，2017, 1, 667-679）。該工作提供了一種具有普適性的增加腫瘤血管內(nèi)皮通透性的新技術(shù)，可用于化療/小分子藥物的增效減毒。

研究團(tuán)隊(duì)近期受邀，針對智能納米藥物調(diào)控腫瘤血管微環(huán)境，在Accounts of Chemical Research，2019, 52, 2703-2712; Medicinal Research Review, 2020, 40, 1084-1102和Trends in Biotechnology，2019, 6, 573-577等撰寫了綜述和評述文章，系統(tǒng)總結(jié)了腫瘤微環(huán)境血管系統(tǒng)的最新進(jìn)展和挑戰(zhàn)。

以上系列研究工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃納米科技專項(xiàng)、中科院先導(dǎo)專項(xiàng)B、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和創(chuàng)新群體等項(xiàng)目支持。