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隨著金屬有機(jī)化學(xué)的發(fā)展，過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)逐漸發(fā)展成為構(gòu)建碳碳鍵和其它碳雜鍵最重要的方法之一。反應(yīng)中的親電試劑通常采用鹵代物、羧酸類(lèi)衍生物、腈類(lèi)等化合物，然而對(duì)于采用廣泛存在于藥物和天然產(chǎn)物中的芳香酮類(lèi)化合物作為親電試劑的例子，卻鮮有報(bào)道。此外，芳香酮類(lèi)化合物的碳碳鍵鍵能較高，選擇性斷裂較為困難（圖1a）。因此，若能采用芳香酮類(lèi)化合物作為親電試劑實(shí)現(xiàn)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，則無(wú)疑是非常具有學(xué)術(shù)和應(yīng)用價(jià)值的。

相對(duì)于張力環(huán)促進(jìn)的芳香酮的碳碳鍵斷裂反應(yīng)，普通芳香酮的交叉偶聯(lián)反應(yīng)則更為困難。在之前的研究中，芝加哥大學(xué)董廣彬課題組利用原位導(dǎo)向策略在銠催化下實(shí)現(xiàn)了芳香酮與芳基硼酸的交叉還原偶聯(lián)反應(yīng)；華南理工大學(xué)江煥峰課題組基于肟酯的較弱N-O鍵的斷裂，采用自由基策略實(shí)現(xiàn)了芳香腈的構(gòu)建（圖1b）。

此外，Uemura課題組采用具有張力環(huán)的環(huán)丁酮肟酯作底物，在Pd（0）催化下通過(guò)碳碳鍵斷裂實(shí)現(xiàn)了腈類(lèi)化合物的構(gòu)建。最近，中科院上海藥物所戴輝雄課題組基于鈀催化、雙配體促進(jìn)芳香酮C-C鍵斷裂的策略，實(shí)現(xiàn)了芳香類(lèi)化合物的構(gòu)建（圖1c）。該工作于近日發(fā)表在化學(xué)頂級(jí)期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

圖 1：芳香酮轉(zhuǎn)化的策略 (圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.)

首先，作者選用芳香酮肟酯1a和B₂pin₂作為模型底物、PdCl₂作為催化劑，對(duì)硼化反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)不加入任何配體時(shí)，反應(yīng)沒(méi)有任何產(chǎn)物。當(dāng)加入聯(lián)吡啶時(shí)，反應(yīng)可以得到3%的產(chǎn)率。于是作者對(duì)配體進(jìn)行了細(xì)致地考察，發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入吡啶噁唑啉配體1后，反應(yīng)的產(chǎn)率可以升至48%。鑒于該反應(yīng)經(jīng)歷芳基鈀物種中間體形成和硼化兩個(gè)步驟，作者嘗試再添加一種配體促進(jìn)硼化過(guò)程的進(jìn)行。最后，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)添加貧電子膦配體2時(shí)，能以84%的分離收率得到目標(biāo)產(chǎn)物2a，為最優(yōu)反應(yīng)條件（圖2）。

 圖 2：配體篩選 (圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.)

隨后，基于如上的最優(yōu)條件，作者對(duì)底物的底物范圍進(jìn)行了考察。不難看出，底物的適用范圍較廣，反應(yīng)產(chǎn)率高（圖3）。貧電子取代基如氰基、三氟甲基、硝基、酯基等都可以兼容并取得非常好的反應(yīng)性（圖3a）。除普通芳香酮外，雜環(huán)芳香酮類(lèi)底物如呋喃、噻吩、吡啶均可以參與反應(yīng)并取得中等的收率，而雜環(huán)芳香酮如苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、喹啉、三氮唑、苯并噁唑、苯并噻唑能以較高的收率得到硼化產(chǎn)物（圖3b）。對(duì)于側(cè)鏈基團(tuán)的研究發(fā)現(xiàn)，不同的取代基如甲基、叔丁基、苯基等都可以獲得近似的高反應(yīng)性，產(chǎn)率為75%-86%（圖3c）。

 圖 3：底物擴(kuò)展 (圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.)

為了對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理有較為深入的認(rèn)識(shí)，作者還做了如下控制實(shí)驗(yàn)：首先，通過(guò)對(duì)添加劑TEMPO和BHT的考察，作者發(fā)現(xiàn)BHT不僅不會(huì)抑制反應(yīng)，反而提升了反應(yīng)產(chǎn)率，說(shuō)明了該反應(yīng)很可能不是自由基過(guò)程。而肟酯1a-6和1a-7均能在標(biāo)準(zhǔn)條件下以幾乎等同的收率得到硼化產(chǎn)物和腈。此外，采用乙酰苯胺作為底物并不能得到目標(biāo)產(chǎn)物，則排除了反應(yīng)經(jīng)由1,2-芳基遷移的可能性（圖4a）?；谌缟蠈?shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了可能的機(jī)理（圖1c）：肟酯的N-O鍵對(duì)Pd（0）氧化加成芳基亞胺鈀物種A，后者可發(fā)生β-碳消除得到芳基鈀物種B。B與B₂pin₂反應(yīng)生成硼化產(chǎn)物，同時(shí)重生Pd（0）并再生催化循環(huán)。

為了進(jìn)一步證明該方法的實(shí)用性，作者還從芳香酮出發(fā)，開(kāi)展了一鍋法克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)的研究并取得了71%的收率（圖4b）。進(jìn)一步地，作者還將該方法應(yīng)用到藥物分子2at/2au、香料2av和天然產(chǎn)物2aw的后期官能團(tuán)化反應(yīng)中，并取得了較好的反應(yīng)性。值得一提的是，作者還采用脫羥雌酮類(lèi)衍生物D作為底物，實(shí)現(xiàn)了硼化、芳基化、氰基化、烯基化等多種官能團(tuán)化（圖4c）。

 圖 4：機(jī)理研究和方法應(yīng)用 (圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.)

總結(jié)：中科院上海藥物所戴輝雄課題組利用吡啶噁唑啉和膦配體雙配體促進(jìn)的策略，實(shí)現(xiàn)了鈀催化的芳香酮的多種官能團(tuán)化反應(yīng)。該工作反應(yīng)條件溫和，底物適用范圍廣泛。未來(lái)作者還將利用該策略實(shí)現(xiàn)普通芳基酮、烷基酮和烯基酮等化合物的多種轉(zhuǎn)化過(guò)程。

文章鏈接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202006740

撰稿人：疾風(fēng)勁草