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2016年6月8日，中科院生物物理研究所所王大成院士課題組與客座研究員、北京生命科學(xué)研究所邵峰院士課題組通力合作，在《Nature》雜志上在線發(fā)表題為“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family”的研究長(zhǎng)文（article），首次解析GSDMD蛋白家族重要成員的三維結(jié)構(gòu)，與生物功能研究有機(jī)結(jié)合，確證GSDMD為細(xì)胞炎性壞死的直接‘殺手’，揭示GSDMD蛋白以及其它gasdermin家族蛋白介導(dǎo)細(xì)胞焦亡和在天然免疫中發(fā)揮功能的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)理，為研發(fā)自身免疫疾病和敗血癥等疾病的創(chuàng)新藥物奠定了堅(jiān)實(shí)理論基礎(chǔ)，開(kāi)辟了以針對(duì)gasdermin家族蛋白為基礎(chǔ)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)新方向，引起高度重視。

細(xì)胞焦亡（又稱炎性壞死）是機(jī)體重要天然免疫反應(yīng)，在拮抗病原感染和內(nèi)源危險(xiǎn)信號(hào)中發(fā)揮重要作用。過(guò)度的細(xì)胞焦亡會(huì)誘發(fā)包括敗血癥在內(nèi)的多種炎癥和免疫性疾病。傳統(tǒng)認(rèn)為，細(xì)胞焦亡由包括caspase-1和caspase-4/5/11在內(nèi)的炎性caspase活化而誘發(fā)。Caspase-1在病原信號(hào)誘導(dǎo)形成的炎癥小體復(fù)合物作用下被激活；而caspase-4/5/11是細(xì)菌脂多糖（LPS，又稱內(nèi)毒素）的胞內(nèi)受體，在結(jié)合LPS后發(fā)生寡聚而活化，是革蘭氏陰性菌誘導(dǎo)敗血癥的關(guān)鍵因素。20多年來(lái)人們對(duì)于炎性caspase如何誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的機(jī)理一直完全不清楚，在去年的一項(xiàng)突破性進(jìn)展中，邵峰院士課題組找到了一個(gè)所有炎性caspase的共同底物蛋白GSDMD，炎性caspase通過(guò)切割GSDMD釋放其N(xiāo)端結(jié)構(gòu)域而引發(fā)細(xì)胞焦亡（Shi et al., Nature 2015）。GSDMD屬于一個(gè)被稱為gasdermin的功能未知的蛋白質(zhì)家族，該家族還包括GSDMA，GSDMB，GSDMC，DFNA5，DFNB59等蛋白。人的DFNA5和小鼠Gsdma3的遺傳突變分別導(dǎo)致非綜合征性耳聾和小鼠脫毛以及皮膚發(fā)炎等疾病，GSDMB基因的多態(tài)性和兒童哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。然而，炎性caspase切割GSDMD如何引發(fā)細(xì)胞焦亡及其它gasdermin家族蛋白在細(xì)胞焦亡相關(guān)天然免疫中如何發(fā)揮功能的分子機(jī)制則仍然不清楚，是當(dāng)前天然免疫研究的前沿?zé)狳c(diǎn)問(wèn)題。

在這項(xiàng)最新的研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)幾乎所有的gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域都具有誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的功能，在細(xì)菌中也顯示出明顯的致死毒性。這一現(xiàn)象暗示gasdermin N端結(jié)構(gòu)域可能是通過(guò)直接破壞細(xì)胞膜而殺死細(xì)胞。隨后，研究人員利用活化形式的GSDMD，GSDMA和GSDMA3蛋白通過(guò)生化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這三種gasdermin蛋白的N端結(jié)構(gòu)域均能夠特異地結(jié)合真核細(xì)胞膜上特有的磷酸化磷脂酰肌醇（phosphoinositide）和原核細(xì)胞膜上特有的心磷脂（cardiolipin），這與gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在真核細(xì)胞和細(xì)菌中均展示出細(xì)胞毒性相一致。通過(guò)生物化學(xué)和熒光顯微成像的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究人員進(jìn)一步證實(shí)，在真核細(xì)胞焦亡過(guò)程中，活化的gasdermin N端結(jié)構(gòu)域會(huì)從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，細(xì)胞隨后出現(xiàn)體積膨脹和細(xì)胞膜向胞外吐泡的現(xiàn)象。此外，活化的gasdermin N端結(jié)構(gòu)域重組蛋白只能從真核細(xì)胞內(nèi)部破壞細(xì)胞膜，而直接加入到細(xì)胞培養(yǎng)上清中的蛋白則不能裂解細(xì)胞，這與磷酸化磷脂酰肌醇只分布在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)完全吻合。

利用脂質(zhì)體泄漏實(shí)驗(yàn)，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)gasdermin N端結(jié)構(gòu)域能高效特異地破壞含有磷酸化磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質(zhì)體。利用不同尺寸葡聚糖分子，他們發(fā)現(xiàn)破壞后的脂質(zhì)體只能允許小于10納米尺度的分子被釋放，該現(xiàn)象提示gasdermin N端結(jié)構(gòu)域有可能在脂膜上聚合形成規(guī)則的孔道。生化交聯(lián)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在結(jié)合脂質(zhì)體或是在細(xì)胞焦亡中轉(zhuǎn)位上膜后都會(huì)發(fā)生高度聚合。利用負(fù)染電鏡的方法，他們首次觀察到gasdermin N端結(jié)構(gòu)域能在特異磷脂或天然磷脂組成的膜形成很多蜂窩狀的孔道，這些孔道的內(nèi)徑約10-14納米。進(jìn)一步的電鏡分析表明gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在膜上形成16元聚合體的孔道。此外，他們還通過(guò)對(duì)GSDMA3蛋白高分辨率晶體結(jié)構(gòu)的解析，揭示了gasdermin N端結(jié)構(gòu)域作為一種全新的打孔蛋白的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征，以及與C端結(jié)構(gòu)域之間的精細(xì)的自抑制相互作用?；诮Y(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)了gasdermin N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合膜脂和在膜上打孔的特性是其誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的分子基礎(chǔ)。

圖示：A. gasdermin N端結(jié)構(gòu)域能在脂質(zhì)體上形成的蜂窩狀孔道；B. gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在膜上形成的16元聚合體孔道；C. GSDMA3全長(zhǎng)蛋白高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。

這項(xiàng)研究證明了GSDMD是炎性caspase誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的直接‘殺手’，首次揭示了gasdermin 家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域具有在膜上打孔進(jìn)而破壞細(xì)胞膜的功能，這不僅清晰闡明了炎性caspase通過(guò)GSDMD誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的分子基礎(chǔ)，也將細(xì)胞焦亡的概念重新定義為由gasdermin介導(dǎo)的細(xì)胞程序性壞死。研究結(jié)果不僅為針對(duì)GSDMD開(kāi)發(fā)自身炎癥性疾病和敗血癥的藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，也為后續(xù)研究其它gasdermin蛋白在程序性細(xì)胞壞死和天然免疫中可能的生理功能開(kāi)辟了道路。

本研究得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類(lèi)），國(guó)家科技部973項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)，以及美國(guó)霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所青年科學(xué)家獎(jiǎng)的資助。王大成院士課題組的副研究員丁璟珒?yōu)楸疚牡牡谝蛔髡?，王大成院士和邵峰院士為本文共同通訊作者?/span>

簡(jiǎn)介

王大成，分子生物物理學(xué)家。中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員。

1940年出生于四川成都。1963年畢業(yè)于中國(guó)科技大學(xué)生物物理系。

2005年當(dāng)選為中國(guó)科學(xué)院院士。

長(zhǎng)期從事蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)與功能及其分子改造研究，在蛋白激素、多肽生物毒素、動(dòng)植物防御相關(guān)蛋白等領(lǐng)域取得突出的系統(tǒng)性創(chuàng)造性學(xué)術(shù)成就。

1970年代， 作為主要成員參加豬胰島素晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定，成果在國(guó)內(nèi)外產(chǎn)生重要影響；

80年代率先開(kāi)展蛋白質(zhì)工程研究，對(duì)推動(dòng)該領(lǐng)域在我國(guó)的發(fā)展發(fā)揮重要作用，同時(shí)測(cè)定糜蛋白酶原高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，影響持續(xù)被引用至今；

90年代系統(tǒng)研究蝎鈉離子通道神經(jīng)毒素，測(cè)定代表性三維結(jié)構(gòu)，闡明功能特性的分子機(jī)理，對(duì)解惑該領(lǐng)域的基本科學(xué)問(wèn)題。

做出重要貢獻(xiàn)；近年研究天然抗微生物、抗腫瘤、抗病毒蛋白的結(jié)構(gòu)與功能，取得具有高度原創(chuàng)性的研究成果。

參考資料

[1] 中國(guó)科學(xué)院，王大成課題組與北生所合作破解細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子機(jī)理