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課題組針對乳酸是否可以直接共價修飾非組蛋白進而發(fā)揮生物學效應的科學問題，提出在公共的人類蛋白質(zhì)組深度測序數(shù)據(jù)中搜索乳酰化修飾的新底物蛋白的策略。然而，由于從非富集的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)中檢索修飾的假陽性率極高，若能發(fā)現(xiàn)修飾特異性的特征離子則能通過譜圖篩選，顯著降低鑒定的假陽性率，揭示真實修飾位點和靶蛋白，指導后續(xù)的生物學驗證?；诖诵枨?，該團隊通過合成和研究模型乳?；亩蔚淖V圖，首次發(fā)現(xiàn)了攜帶乳?；揎椯嚢彼岬亩嚯脑谂鲎彩抑薪?jīng)過二級斷裂會形成鏈狀亞胺離子，該離子經(jīng)過脫氨形成次生碎片——環(huán)狀亞胺離子。進一步通過分析生物樣本中富集的大量乳?；栃噪亩危僖越f條人類蛋白質(zhì)組的非修飾肽段譜圖作為陰性對照，確證了環(huán)狀亞胺離子指征乳?；揎椀撵`敏度和特異性，提出該離子作為判定數(shù)據(jù)庫檢索的乳?；鎸嵟c否的金標準。

基于該診斷離子策略，研究者從現(xiàn)有的非富集、大規(guī)模人類蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)資源中挖掘了全新的、豐富的乳?；揎椀孜锏鞍缀臀稽c的信息，特別是從2020年Nature Methods發(fā)表的Meltome Atlas庫的人類細胞蛋白質(zhì)組熱穩(wěn)定性數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)乳?；揎椄叨雀患谔墙徒馔?。其中，代謝酶ALDOA的乳?；揎棿嬖谟诙喾N人類腫瘤細胞系且修飾占位比高，引發(fā)了乳?；揎椪{(diào)節(jié)代謝酶活性等功能，進而調(diào)控糖酵解通路的猜想。

郝海平、葉慧團隊進一步聯(lián)合王南溪課題組，利用先進的化學生物學技術——基因密碼子擴展技術，首次實現(xiàn)向靶蛋白ALDOA定點引入乳?；揎?，并發(fā)現(xiàn)修飾后酶活性顯著降低，揭示了乳酸蓄積后，能通過共價修飾糖酵解通路的上游代謝酶，抑制糖酵解活躍度的反饋調(diào)節(jié)機制，對生物化學領域現(xiàn)有的“終產(chǎn)物抑制”的調(diào)控模式進行了補充。

綜上，該研究表明乳酰化是廣泛存在于人類組織和細胞中的一種非組蛋白特異性的、具有生物學功能的翻譯后修飾。該示蹤技術的應用能夠助力在未來發(fā)現(xiàn)更多樣的乳酰化修飾蛋白，并且揭示乳酰化修飾的動態(tài)變化與乳酸紊亂驅(qū)動炎癥、腫瘤等重大慢性疾病發(fā)生發(fā)展的關聯(lián)，提示新的治療靶點。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金面上項目、中國藥科大學興藥學者計劃、天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室自主研究課題、中央高校基本科研業(yè)務費等資助。

文章鏈接: https://www.nature.com/articles/s41592-022-01523-1

示意圖 乳酰化賴氨酸的環(huán)狀亞胺離子揭示人類蛋白質(zhì)組中保守的修飾底物