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西南大學生物技術中心牛國清團隊在“特洛伊木馬”抗生素生物合成方面取得新進展

來源: 西南大學      2023-03-07
導讀:近日,生物技術中心牛國清團隊運用遺傳學和生物化學方法,揭示了“特洛伊木馬”抗生素——阿波霉素鐵載體部分的生物合成途徑,為全面解析阿波霉素的合成途徑奠定了基礎,相關成果以“Elucidation of the ferrichrome siderophore biosynthetic pathway in albomycin producing Streptomyces sp. ATCC 700974”為題,發(fā)表于生物化學領域權威期刊《生物化學雜志》(Journal of Biological Chemistry)。


細菌耐藥性問題日益加劇,嚴重威脅現(xiàn)代醫(yī)療健康系統(tǒng),對全球公共衛(wèi)生造成了極大的挑戰(zhàn)。為了應對這一世界性難題,不僅需要規(guī)范抗生素的合理使用,加強細菌耐藥機制研究,更為重要的是提高藥物進入病原菌的效率。在自然環(huán)境中,生物有效性鐵是微生物爭奪的一個關鍵性資源。為了爭奪稀缺的鐵資源,微生物會合成并分泌一種小分子鐵離子螯合物——鐵載體,分泌至細菌胞外的鐵載體螯合鐵離子后,被病原細菌的特定受體識別并轉運至胞漿內(nèi)供細菌利用。鑒于鐵載體介導的鐵吸收對于病原菌的生存至關重要,鐵載體和抗生素偶聯(lián)已成為治療多重耐藥菌的有效策略之一。“特洛伊木馬”抗生素阿波霉素是一類天然鐵載體和抗生素相偶聯(lián)的小分子化合物,主要由一個鐵色素和一個核苷肽類抗生素組成,對多種病原細菌都具有強效的抑菌效果。據(jù)報道,阿波霉素可在納摩爾水平有效抑制臨床上常見的多重耐藥細菌。研究發(fā)現(xiàn),阿波霉素的鐵載體部分可以被病原細菌的外膜受體識別,借助細菌的鐵載體轉運系統(tǒng)運入胞內(nèi),隨后在細菌蛋白酶的作用下水解,釋放出抗生素SB-217452,后者是絲氨酰-tRNA合成酶的抑制劑,從而有效抑制病原菌的生長。

本文首先對阿波霉素產(chǎn)生菌——灰色鏈霉菌ATCC 700974進行了基因組測序,通過生物信息分析鑒定了負責阿波霉素生物合成的基因簇,發(fā)現(xiàn)基因簇中abmB、abmAabmQ可能參與鐵載體的合成。隨后,通過基因敲除突變株和回補菌株的構建,明確了這些基因與鐵載體的生物合成直接相關,進一步通過體外生化實驗揭示了鐵載體部分的合成途徑。另外,發(fā)現(xiàn)灰色鏈霉菌ATCC 700974基因組中含有abmBabmA的功能冗余基因,而且這兩個基因分別位于兩個鐵載體編碼基因簇中。總之,本文不僅解析了阿波霉素鐵載體部分的合成途徑,而且發(fā)現(xiàn)灰色鏈霉菌ATCC 700974基因組中的多個鐵載體之間存在功能關聯(lián)性,而這種關聯(lián)性有助于阿波霉素產(chǎn)生菌獲得競爭優(yōu)勢。本文研究成果,可為將鐵載體與不同活性的抗生素偶聯(lián)獲得新型抗菌藥物奠定基礎,為細菌耐藥研究領域新藥的開發(fā)提供新思路。

 

原文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925823002156


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