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中國(guó)農(nóng)大鄭浩課題組在利用合成生物學(xué)及新型材料靶向調(diào)控腸道菌群方向取得新進(jìn)展

來(lái)源:中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)      2023-05-22
導(dǎo)讀:5月20日是第七屆“世界蜜蜂日”,《自然·通訊》(Nature Communications)雜志在當(dāng)天在線發(fā)表了中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營(yíng)養(yǎng)工程學(xué)院、國(guó)家果蔬加工工程技術(shù)研究中心鄭浩課題組(www.zhenghaolab.org)研究成果“工程改造腸道菌 通過(guò)干預(yù)還原系統(tǒng)抑制蜜蜂孢子蟲(chóng)”(Engineered symbiotic bacteria interfering Nosema redox system inhibit microsporidia parasitism in honeybees )。


該研究以蜜蜂為模式動(dòng)物,利用基因工程化改造腸道菌原位遞送dsRNA,實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道寄生蟲(chóng)的抑制。同期,在腸道菌表達(dá)調(diào)控方面,鄭浩課題組聯(lián)合清華大學(xué)盧元研究員,在《小》(Small)雜志發(fā)表論文“利用納米傳感無(wú)線時(shí)空調(diào)控熊蜂腸道菌”(Nanotransducer-enabled wireless spatiotemporal tuning of engineered bacteria in bumblebee)。

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近年來(lái),在合成生物學(xué)、先進(jìn)材料等前沿技術(shù)的推動(dòng)下,工程化改造腸道菌、并利用其獨(dú)特的生理功能,將化學(xué)小分子、核酸、多肽等藥物遞送到病變區(qū)域,已發(fā)展成為最具潛力的藥物遞送系統(tǒng)。與傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)相比,活細(xì)胞遞送在體內(nèi)具有生物相容性高、循環(huán)周期長(zhǎng)、突破生理屏障、靶向性高等優(yōu)勢(shì),未來(lái)在病原菌抑制、腸道疾病等醫(yī)藥健康領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。然而,目前面臨的主要挑戰(zhàn)一方面是基于腸道天然非模式菌株的改造技術(shù)尚不成熟,另一方面是基于細(xì)胞載體的可控表達(dá)釋放。因此,針對(duì)于腸道天然菌株的基因工程改造,并開(kāi)發(fā)基于新材料、新元件的實(shí)時(shí)調(diào)控技術(shù)是當(dāng)前微生物組合成生物學(xué)研究的熱點(diǎn)。

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蜜蜂是重要的農(nóng)業(yè)授粉昆蟲(chóng),不僅在構(gòu)建生態(tài)農(nóng)業(yè)、供給蜂產(chǎn)品供給中扮演重要角色,而且對(duì)于不同植被的傳粉作用在維持生物多樣性及生態(tài)平衡上發(fā)揮了重要作用。然而,近年來(lái)由于病原微生物和寄生蟲(chóng)感染,導(dǎo)致全球蜜蜂種群數(shù)量呈逐年下降趨勢(shì)。在這項(xiàng)研究中,鄭浩團(tuán)隊(duì)基于合成生物學(xué)構(gòu)建工程腸道菌體系,通過(guò)無(wú)菌、單菌蜜蜂模型,評(píng)價(jià)工程益生菌功能。首先,該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)蜜蜂腸道菌通過(guò)調(diào)節(jié)宿主的氧化相關(guān)的免疫反應(yīng),降低了微孢子蟲(chóng)的寄生能力。與此相應(yīng),發(fā)現(xiàn)寄生蟲(chóng)利用硫氧還蛋白和谷胱甘肽系統(tǒng)來(lái)抵抗宿主氧化應(yīng)激,維持平衡的氧化還原狀態(tài)。最后通過(guò)改造蜜蜂腸道菌,賦予腸道菌靶向遞送dsRNA的能力,改造后的腸道菌可以在原位抑制微孢子蟲(chóng)硫氧還蛋白和谷胱甘肽系統(tǒng)相關(guān)基因的表達(dá),從而顯著抑制了微孢子蟲(chóng)的侵染。該研究還展示了工程化腸道菌保護(hù)蜜蜂免受該病原體侵害的潛力,為改善蜜蜂健康提供了新的思路。

在另一項(xiàng)研究中,利用無(wú)菌熊蜂夠特異性單菌定植的優(yōu)勢(shì),探究了溫控工程化細(xì)菌的無(wú)線時(shí)空調(diào)控,創(chuàng)新性地采用了納米機(jī)器人進(jìn)行溫控驅(qū)動(dòng),開(kāi)發(fā)了磁性納米機(jī)器人外加高頻磁場(chǎng)、光敏納米機(jī)器人近紅外光兩種控溫方式。首先,通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明兩種納米機(jī)器人能夠進(jìn)行溫控驅(qū)動(dòng)的可行性。隨后,建立熊蜂單菌模型以進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn),并通過(guò)熊蜂的生存實(shí)驗(yàn)證明納米機(jī)器人的低毒性。利用溫控工程化細(xì)菌在熊蜂腸道內(nèi)產(chǎn)生的綠色熒光蛋白作為熒光表征,證明了納米機(jī)器人在熊蜂腸道內(nèi)的時(shí)空調(diào)控能力。同時(shí),該工作開(kāi)發(fā)了熊蜂無(wú)菌動(dòng)物在利用腸道菌進(jìn)行疾病干預(yù)領(lǐng)域的應(yīng)用,為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了潛在的優(yōu)良模型,也為熊蜂保護(hù)提供了全新技術(shù)。目前,該團(tuán)隊(duì)利用合成生物學(xué)設(shè)計(jì)、優(yōu)化工程菌,實(shí)現(xiàn)特定功能蛋白、分子的產(chǎn)生和功能調(diào)控。

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以上兩項(xiàng)研究中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)為第一完成單位,鄭浩教授為(共同)通訊作者。食品學(xué)院博士生郎浩宇、碩士生程曉雯(共一)分別為文章的第一作者。研究生王浩、本科URP學(xué)生王昊卿參與了相關(guān)工作。以上研究獲得了中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)人才培育發(fā)展支持計(jì)劃、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“合成生物學(xué)”重點(diǎn)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的資助。

近年來(lái),鄭浩教授團(tuán)隊(duì)致力于開(kāi)發(fā)蜜蜂新型模式動(dòng)物平臺(tái),應(yīng)用于工程益生菌、腸道菌群功能、進(jìn)化及其與宿主互作機(jī)制方面的研究。目前團(tuán)隊(duì)已構(gòu)建了成熟的高通量無(wú)菌蜂平臺(tái),開(kāi)發(fā)了基于蜜蜂的糖尿病、結(jié)腸炎、自閉癥、帕金森等疾病模型,應(yīng)用于腸道菌群、糞菌移植與藥物篩選方面的研究與開(kāi)發(fā)。近年來(lái),鄭浩課題組相關(guān)成果發(fā)表于Nature Communications(2篇)、PNAS(2篇)、Microbiome(4篇)等雜志。鄭浩教授獲得了首屆中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)優(yōu)秀青年科學(xué)家獎(jiǎng)、中國(guó)農(nóng)學(xué)會(huì)青年科技獎(jiǎng)、中國(guó)昆蟲(chóng)學(xué)會(huì)青年科技獎(jiǎng)、中國(guó)生態(tài)學(xué)會(huì)青年科技獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)。


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