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近年來，蘇州大學(xué)藥學(xué)院張士磊/胡延維課題組一直致力于氫化鈉的新反應(yīng)活性研究，并應(yīng)用于藥物化學(xué)和藥物合成工藝開發(fā)中。最近課題組陸續(xù)報(bào)道了在鈀催化下，氫化鈉作為還原劑的系列還原反應(yīng)：脫除芐基和烯丙基（ACS Catal., 2018, 8, 3016-3020）；還原缺電子烯（Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 1554-1558）；氫化脫鹵（Org. Chem. Front. 2021, 8, 4685-4692）；脫除磺酰基（Tetrahedron Lett. 2020, 61, 152442）；還原氮雜芳環(huán)（Synthesis, 2023, 55, 1451-1459）。在上述研究基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)與美國亞利桑那大學(xué)王衛(wèi)教授、北京大學(xué)余志祥教授團(tuán)隊(duì)合作，在Cell出版社的化學(xué)領(lǐng)域頂級期刊Chem上在線發(fā)表了題為“Direct insertion into the C–C bond of unactivated ketones with NaH-mediated aryne chemistry”的研究論文。蘇州大學(xué)藥學(xué)院為本論文第一完成單位，蘇州大學(xué)藥學(xué)院張士磊教授、亞利桑那大學(xué)王衛(wèi)教授和北京大學(xué)余志祥教授為共同通訊作者。

長期以來，NaH一直作為拔氫試劑廣為使用，此處發(fā)現(xiàn)氫負(fù)離子通過“親碘”作用和鄰二碘苯進(jìn)行金屬-鹵素交換產(chǎn)生苯基負(fù)離子，進(jìn)一步脫除另一個(gè)碘產(chǎn)生苯炔。本報(bào)道中的鄰二碘苯/NaH苯炔體系，使用的原料都是商品化的便宜試劑。因?yàn)镹aH在溶劑中的不溶性，鄰二碘苯只能在固液界面和NaH作用，苯炔緩慢持久的產(chǎn)生，利于后續(xù)的反應(yīng)；NaH造成的特殊堿性環(huán)境和它的弱親核性，使得此苯炔系統(tǒng)不同于以往的經(jīng)典方法，更易產(chǎn)生新反應(yīng)活性、得到新產(chǎn)物。

圖1. 芳炔產(chǎn)生方法、芳炔對各種酮的插入反應(yīng)

基于這種新的苯炔產(chǎn)生方法，發(fā)現(xiàn)可以實(shí)現(xiàn)對非活化酮的C-C σ-鍵插入反應(yīng)（圖1d），實(shí)現(xiàn)了以往經(jīng)典苯炔化學(xué)不能實(shí)現(xiàn)的挑戰(zhàn)性反應(yīng)。本方法具有非常廣泛的底物范圍和官能團(tuán)兼容性，在最優(yōu)條件下，擴(kuò)展合成了110多個(gè)產(chǎn)物（圖2）。

圖2. 反應(yīng)底物擴(kuò)展-芳基烷基酮

北大余志祥教授課題組對該反應(yīng)的歷程進(jìn)行了深入的理論計(jì)算研究（圖3），在過渡態(tài)TS1中，兩個(gè)碘原子和Na離子絡(luò)合，同時(shí)帶動氫負(fù)離子和其中一個(gè)碘作用，形成一個(gè)絡(luò)合網(wǎng)絡(luò)。該過渡態(tài)TS1的形成，僅需要8.1 kcal/mol的活化能壘。后續(xù)脫除NaI并產(chǎn)生苯炔，放熱3.5 kal/mol。因此，苯炔的形成在室溫下就可以進(jìn)行。相比之下，NaH進(jìn)攻孤立的碘苯，能壘高達(dá)32.9 kcal/mol，在普通條件下難以實(shí)現(xiàn)。

圖3. DFT計(jì)算

論文信息：

Fan Luo, Chen-Long Li, Peng Ji, Yuxin Zhou, Jingjing Gui, Lingyun Chen, Yuejia Yin, Xinyu Zhang, Yanwei Hu, Xiaobei Chen, Xuejun Liu, Xiaodong Chen, Zhi-Xiang Yu*, Wei Wang*, and Shi-Lei Zhang*. Direct Insertion into C-C Bond of Unactivated Ketones Enabled by NaH-mediated Aryne Chemistry. Chem, 2023, https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(23)00264-4