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Nature:利用FRPs實現脂肪烴的區(qū)域選擇性C-H官能團化

來源:化學加原創(chuàng)      2023-08-21
導讀:近日,美國康奈爾大學(Cornell University)林松教授課題組首次發(fā)展了利用disilazide給體與N-oxoammonium受體所產生的FRPs(frustrated radical pairs)來實現C(sp3)-H鍵的官能團化反應。反應中的disilazide與N-oxoammonium通過單電子轉移產生瞬態(tài)和持續(xù)的自由基對,其可以有效實現非活化C-H鍵的斷裂,從而得到相應的氮氧化產物。通過對給體結構的調整,還可以實現反應的區(qū)域選擇性控制和對三級、二級或一級C-H鍵的反應性控制。機理研究表明反應中涉及自由基對的形成和轉化。相關成果發(fā)表在Nature上,文章鏈接DOI:10.1038/s41586-023-06131-3。

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(圖片來源:Nature

正文

FLPs(frustrated Lewis pairs)在小分子(如氫氣和二氧化碳)的活化中得到了廣泛的應用。最新的研究結果表明,某些FLP可以通過單電子轉移產生自由基對。由于立體位阻和/或弱鍵結合等因素存在,這些自由基不會相互淬滅,因此它們被命名為FRPs(frustrated radical pairs)。值得注意的是,初步的研究結果表明FRPs可以作為化學合成中有用的試劑來實現轉化,但到目前為止它們在合成中的應用仍然有限。最近,美國康奈爾大學林松教授課題組發(fā)展了利用disilazide給體與N-oxoammonium受體所產生的FRPs實現了C(sp3)-H鍵的官能團化(Fig. 1)。下載化學加APP到你手機,更加方便,更多收獲。
為了實現C-H鍵活化化學的FRP,作者確定了具有空間位阻的六甲基二硅氮陰離子(HDMS-)和N-氧銨陽離子2,2,6,6-四甲基-1-氧代-哌啶鎓(TEMPO+)作為有希望的前體,對反應進行了一系列探索,發(fā)現當使用簡單易得的LiHMDS(lithium hexamethyldisilazide)(1.25 equiv)、TEMPO+BF4?(1.0 equiv)、TEMPO(0.2 equiv)與烯烴(5.0 equiv)在PhCF3(0.1 M)中20 oC反應可以實現脂肪族C-H的官能團化(Fig. 1)。

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(圖片來源:Nature
隨后,作者對此轉化的底物范圍進行了考察(Fig. 2a)。實驗結果表明一系列環(huán)烷烴(17-11S13S14)、開鏈烷烴(12-14)、硅烷(1516S17)均可有效利用此方法進行化學修飾,以21-82%的產率得到相應的氮氧化產物。此外,一系列不同取代的芳烴芐位C-H鍵均可順利實現轉化,以40-83%的產率得到產物17-32S16-S19。在這其中,鹵素(18-20、29S20)、氰基(21S18)、三氟甲基(22)、甲酯基(S16)、硝基(29S17)、芳基硼酯(23)以及2-甲基呋喃、二甲基吡啶、1,3-二甲基吡唑等雜環(huán)(30-32)在內的一系列官能團均可兼容。此外,烯丙基和丙炔基底物仍可順利實現轉化,以良好的產率(53-61%)得到產物3334S20。值得注意的是,雜原子的α-位C-H鍵也可利用此轉化實現C-H官能團化,分別以53%和55%的產率得到產物3536。此外,當將反應放大至克級規(guī)模時,可以以77%的產率得到產物10,證明了此轉化的實用性。
接下來,作者探索了復雜結構底物的適用范圍。實驗結果表明(?)-ambroxide衍生物(37,42%),(+)-longifolene(38,40%)和保護的neomenthol (42,39%)均以較高的二級位點選擇性實現C-H官能團化。此外,(?)-ambroxide(2,66%),methyl dehydroabietate (39,87%)和biflavonoid類似物(40,60 %)可以選擇性的實現芐位或α-位的C-H官能團化??菇M胺劑loratadine(41)可以以52%的產率,1.3:1的比例得到兩種芐位氮氧化產物。
為了進一步證明此反應的實用性,作者對合成出的產物進行了合成轉化(Fig. 2b)。通過m-CPBA氧化(50-52, 75-85%)、鋅介導的還原(48, 71%;49, 91%)、電化學驅動的消除(45, 52%;46, 62%)、Selectfluor或TCCA實現芐位的鹵化(43, 54%;44, 62%)、自由基氘代(47, 74%, 96%D)以及親核取代等轉化過程分別實現了衍生物43-52的合成。

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(圖片來源:Nature

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(圖片來源:Nature

在底物適用性探索過程中,作者發(fā)現對于某些具有多種類型C-H鍵(121325)的底物,一級C-H位點比熱力學上更有利的二級和三級位點優(yōu)先發(fā)生官能團化。作者發(fā)現此選擇性會受到HMDS的立體位阻影響。例如,當使用LiHMDS時主要實現54的二級C-H官能團化(50%選擇性),而使用LiHPDS時則以獲得一級氮氧化產物為主(93%選擇性)。即使在兩個一級C-H位點存在下,位阻較小的位置也會被優(yōu)先活化。當使用KOtBu時,可以以68%的選擇性實現三級C-H的官能團化(54)(Fig. 3a)。
得到上述結論后,作者對包含不同一級、二級、三級C-H鍵的底物再次進行了考察。實驗結果表明,在不同的底物中,結構-選擇性關系是一致的。其中HPDS·對最易接近的C-H鍵具有高選擇性,而tBuO·對最弱的C-H鍵具有高選擇性(Fig. 3b)。

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(圖片來源:Nature
為了深入理解反應機理,作者進行了一系列控制實驗。循環(huán)伏安(CV)分析表明LiHMDS、LiHPDS和TEMPO在類似的電位上被氧化(Ep/2 ≈ 0.44-0.46V 相對于Ag+/Ag),這表明disilazide與oxoammonium兩分子間的SET反應在熱力學上是可行的(Fig. 4a)。與此同時,TEMPO+氧化tBuO-在熱力學上會有一定的上升(Ep/2 ≈ 0.70 V),但其可能是由瞬態(tài)的tBuO·經過快速且不可逆的反應所驅動的(Fig. 4b)。同時產生的二硅氨基或叔丁氧基自由基由于壽命較短而并未被作者觀察到,這與之前的FRPs結果一致,而其中只檢測到更持久的自由基對。然而,當使用苯乙烯63作為自由基捕獲劑時,作者以33%的產率觀察到了HMDS·和TEMPO·被63捕獲所形成的雙官能化產物64(Fig. 4c)。此外,自由基鐘實驗表明反應中通過HAT形成了碳中心自由基物種(Fig. 4d)。最后,作者通過DFT計算得出了由TEMPO/HMDS對所組成的兩種可能的共價絡合物B 和C(Fig. 4e)

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(圖片來源:Nature

總結

林松教授課題組發(fā)展了利用disilazide與N-oxoammonium所形成的FRPs實現了C(sp3)-H鍵的氮氧化反應。反應中涉及disilazide與N-oxoammonium通過單電子轉移所形成的瞬態(tài)和持續(xù)自由基對,其可以有效實現非活化C-H鍵的斷裂,從而得到相應的產物。此外,作者發(fā)現通過對disilazide結構的調整,可以實現反應的區(qū)域選擇性控制和對不同級數C-H鍵的反應性調控。機理研究表明反應中涉及自由基對的形成和轉化。此反應的發(fā)展為FRPs在合成中的應用提供了新的思路。

文獻詳情:

Zhipeng Lu, Minsoo Ju, Yi Wang, Jonathan M. Meinhardt, Jesus I. Martinez Alvarado, Elisia Villemure, Jack A. Terrett, Song Lin*. Regioselective aliphatic C–H functionalization using frustrated radical pairs. Nature2023, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06131-3.

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