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有機(jī)分子中的C-H官能團(tuán)化是化學(xué)合成過程中最直接的方法之一。近些年，化學(xué)家們發(fā)展了利用羧酸、酮和胺導(dǎo)向來實(shí)現(xiàn)C(sp³)-H的活化（Fig. 1a）。然而，對于有機(jī)化學(xué)中較為常見的官能團(tuán)——醇，由于其對過渡金屬催化劑的親和力較低以及自身電荷中性等因素，化學(xué)家們至今還未能實(shí)現(xiàn)醇導(dǎo)向的C(sp³)-H的活化（Fig. 1b）。最近，美國斯克里普斯研究所余金權(quán)課題發(fā)展了鈀催化，在氫鍵受體配體的促進(jìn)下，實(shí)現(xiàn)了醇導(dǎo)向的δ-C(sp³)-H芳基化反應(yīng)。其利用電荷平衡和二級配位球氫鍵相互作用來穩(wěn)定羥基與鈀的配位，從而促進(jìn)了關(guān)鍵C-H斷裂（Fig. 1c）。

（圖片來源：Nature）

首先，作者選用芐醇1a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索。通過對一系列反應(yīng)參數(shù)的篩選，作者發(fā)現(xiàn)配體對實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。當(dāng)使用1a (1.0 equiv), 4-碘苯甲酸甲酯(3.0 equiv), Pd(OAc)₂ (10 mol%), L24 (12 mol%), AgOAc (2.0 equiv), 在DCE (0.1 M)中90 °C反應(yīng)48小時(shí)可以以86%的產(chǎn)率得到δ-C(sp³)-H芳基化產(chǎn)物2a（Fig. 2a-2d）。隨后，作者對反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了考察（Fig. 2d）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的芐基醇和芳基碘化物均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以14-72%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的δ-C(sp³)-H芳基化產(chǎn)物2a-2l、2n-2q、2s。其中酯基、鹵素、烷基、三氟甲基等不同官能團(tuán)均可兼容。遺憾的是，具有較強(qiáng)供電子效應(yīng)的甲氧基不能兼容（2m）。此外，伯醇可能存在被氧化等副反應(yīng)，產(chǎn)率相對較低（2s，14%）。

（圖片來源：Nature）

在確定了配體可以促進(jìn)芐位C-H活化反應(yīng)之后，作者希望利用此策略來實(shí)現(xiàn)更具挑戰(zhàn)性的底物的δ-C(sp³)-H官能團(tuán)化。作者對通過環(huán)丁基醇的δ-官能團(tuán)化來合成順式-1,3-二取代環(huán)丁烷特別感興趣。環(huán)丁烷骨架在藥物化學(xué)中越來越受到化學(xué)家們的關(guān)注，因?yàn)樗軌蜃鳛橐一捅鶚蚵?lián)的剛性替代骨架，或作為更大的環(huán)烷烴或芳烴的替代骨架。此外，1-位和3-位取代基的角度和位置幾乎完全模仿了間取代芳烴中的角度和位置，這使得順式-1,3-二取代環(huán)丁烷可以作為這些骨架的簡單飽和生物電子等排體，從而可以作為近期報(bào)道的更具剛性的雙環(huán)[3.1.1]庚烷的補(bǔ)充。遺憾的是，當(dāng)作者使用環(huán)丁基醇3a和4-碘苯甲酸甲酯在剛發(fā)展的反應(yīng)體系中反應(yīng)時(shí)，僅以37%的產(chǎn)率得到δ-C(sp³)-H芳基化產(chǎn)物4a。隨后，作者通過進(jìn)一步的條件篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用吡啶酮類配體L27為最優(yōu)，可以以67%的產(chǎn)率得到4a（Fig. 3a）。接下來，作者又分別對芳基碘化物與醇的底物適用性進(jìn)行了考察（Fig. 3b）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同取代的（酯基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、烷基）芳基碘化物均具有良好的兼容性，以36-77%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4p。值得注意的是，當(dāng)將反應(yīng)放大至1 mmol 規(guī)模時(shí)，仍可以以59%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物4g（0.1 mmol, 63%），證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。此外，一系列不同取代的環(huán)丁基醇也可以順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以14-74%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4q, 4ai-4av。值得注意的是，此策略不僅僅局限于環(huán)丁基醇底物，環(huán)戊基醇也可參與轉(zhuǎn)化，以22%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物6。

（圖片來源：Nature）

最后，為了能夠做到開發(fā)出真正通用的醇導(dǎo)向C(sp³⁾-H活化反應(yīng)策略，作者對此轉(zhuǎn)化所提出的氫鍵相互作用的有效性進(jìn)行了考察（Fig. 4）。首先作者通過X-射線衍射得出了Pd(II)-L24絡(luò)合物與2-羥基芐醇結(jié)合的結(jié)構(gòu)，C1的晶體結(jié)構(gòu)支持了作者所提出的醇導(dǎo)向基團(tuán)與配體上的對甲苯磺酰胺部分之間的氫鍵相互作用，O_D-O_A的距離為2.56 ?（Fig. 4a）。為了探究氫鍵相互作用對反應(yīng)性的影響，作者合成了L12 (iso-L12)和L14 (iso-L14)的等電子變體，并檢測了它們促進(jìn)1a發(fā)生芳基化的能力。雖然利用L12和L14反應(yīng)僅以14-16%的產(chǎn)率得到2a，但它們的反應(yīng)性均優(yōu)于iso-L12和iso-L14（Fig. 4b）。隨后，作者將醇導(dǎo)向基團(tuán)進(jìn)行甲基化來測試反應(yīng)性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出無論Me-1a和Me-3a均未發(fā)生芳基化反應(yīng)，說明游離羥基的存在對反應(yīng)性至關(guān)重要（Fig. 4c）。最后，作者通過DFT計(jì)算來解釋所提出的氫鍵相互作用對CMD過渡態(tài)的影響。計(jì)算結(jié)果表明氫鍵穩(wěn)定了C(sp³)-H裂解與底物1k (TS-1)的最低能量過渡結(jié)構(gòu)。此外，計(jì)算DMC進(jìn)一步證明了氫鍵相互作用對TS-1有顯著的穩(wěn)定化作用（Fig. 4d）。

（圖片來源：Nature）