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免疫逃逸是腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵過(guò)程之一，免疫檢查點(diǎn)PD-1的異?；罨谄渲邪l(fā)揮重要作用，開發(fā)PD-1/PD-L1相互作用抑制劑具有重要的科學(xué)價(jià)值。團(tuán)隊(duì)選擇了前期研究中獲得的含噻唑結(jié)構(gòu)的4-苯基吲哚啉類化合物1作為先導(dǎo)化合物，為改善其代謝穩(wěn)定性以及免疫調(diào)節(jié)活性，經(jīng)骨架躍遷、局部修飾等策略發(fā)現(xiàn)了一類含有吡啶并[3,2-d]嘧啶結(jié)構(gòu)的抑制劑。其中，化合物N11為最優(yōu)化合物，其在生化水平抑制PD-1/PD-L1相互作用的IC₅₀值為6.3 nM。在體外T細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)模型中，N11表現(xiàn)出突出的免疫調(diào)節(jié)活性，能夠有效促進(jìn)T細(xì)胞的增殖、活化以及腫瘤浸潤(rùn)。此外，N11表現(xiàn)出良好的體外代謝穩(wěn)定性。在體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)中，N11在LLC/PD-L1腫瘤小鼠模型中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，TGI為61.86%。對(duì)腫瘤組織進(jìn)行流式細(xì)胞分析證實(shí)，N11通過(guò)改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境抑制腫瘤生長(zhǎng)。N11是一種有效的PD-1/PD-L1相互作用抑制劑，具備進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。

沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院藥物化學(xué)專業(yè)2022級(jí)博士研究生孟陽(yáng)陽(yáng)和生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院藥理學(xué)專業(yè)2020級(jí)碩士研究生王義棟為文章共同第一作者，制藥工程學(xué)院秦銘澤教授和生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院王立輝教授為本文共同通訊作者。文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00264

近年來(lái)，宮平教授課題組秦銘澤團(tuán)隊(duì)致力于PD-1/PD-L1相互作用抑制劑的發(fā)現(xiàn)，已在藥物化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊J. Med. Chem.（2019, 62: 4703-4715；2021, 64: 5519-5534）、Eur. J. Med. Chem.（2020, 186: 111856）發(fā)表了系列性的研究論文，為該領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物研究提供了活性分子。