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軸手性聯(lián)芳廣泛存在于天然產(chǎn)物與藥物分子結(jié)構(gòu)中，同時(shí)也是手性配體與手性催化劑重要的優(yōu)勢(shì)骨架。因此，軸手性聯(lián)芳的合成備受關(guān)注。近年來(lái)，過(guò)渡金屬催化不對(duì)稱碳?xì)滏I活化為軸手性聯(lián)芳骨架的構(gòu)筑提供了一種直接、高效的合成策略。當(dāng)前的研究報(bào)道大多依賴基于4d和5d過(guò)渡金屬鈀、銠、銥等貴金屬催化劑，而利用廉價(jià)的地球豐產(chǎn)金屬催化構(gòu)建軸手性聯(lián)芳極具挑戰(zhàn)性，目前僅有兩種策略被報(bào)道（圖1A）。
圖1. 鈷催化不對(duì)稱碳?xì)滏I活化構(gòu)建軸手性化合物。
圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.
受到此前研究成果的啟發(fā)，作者設(shè)想將Co(II)/Salox催化體系應(yīng)用于外消旋聯(lián)芳基化合物的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分中，并基于此設(shè)想展開研究。首先作者以聯(lián)萘苯胺衍生物1a和苯硼酸2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件篩選，篩選結(jié)果表明，當(dāng)以Co(SO4)2?7H2O（10 mol%）作為催化劑，LiOAc（20 mol%.）作為添加劑，Br-Salox（S-L3）（15 mol%）作為配體，KMnO4（10 mol%）與氧氣作為共氧化劑，在MeOH/TFE混合溶劑中80 ℃反應(yīng)12小時(shí)后，可以95%的收率得到產(chǎn)物3aa，ee為95%。
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)苯硼酸底物2的范圍進(jìn)行了考察（圖2）。總體來(lái)講，各種官能團(tuán)的苯硼酸均可被兼容，其中，各類含供電子基團(tuán)的苯硼酸反應(yīng)效果良好（3ab-3ag, 84%-99%, 92%-96% ee），而鹵素、酯基等吸電子基反應(yīng)活性相對(duì)較低，需適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間以提高產(chǎn)率（3aq-3at, 55%-89%, 83%-90% ee）。該反應(yīng)也可兼容各類活性官能團(tuán)、雜芳基硼酸與烯基硼酸等（3ah-3ap, 3au-3az, 25%-99%, 81%-95% ee）。同時(shí)，通過(guò)X射線衍射分析確定了3aj和3as的絕對(duì)構(gòu)型，其他產(chǎn)物的立體構(gòu)型可類比得知。
圖2. 芳基硼酸底物范圍考察。
圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.
隨后，作者也考察了聯(lián)芳基苯胺1的適用范圍（圖3）。當(dāng)導(dǎo)向基鄰位存在甲基取代時(shí)（3bd, N.R.），該反應(yīng)不能進(jìn)行，而其它位點(diǎn)則可兼容各類供、吸電子取代基，均以優(yōu)秀的產(chǎn)率和ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物（3cd-3kd , 71%-96%, 92%-99% ee），雜環(huán)類聯(lián)芳基苯胺底物也可兼容。值得注意的是，當(dāng)?shù)孜镏?號(hào)位存在位阻基團(tuán)，如甲基或酯基取代時(shí)（rac-1m, rac-1n），可實(shí)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)拆分，以中等的ee值得到芳基化產(chǎn)物，同時(shí)回收手性原料。
圖3. 聯(lián)芳基苯胺衍生物范圍考察。
圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.
圖4. 克級(jí)規(guī)模制備與產(chǎn)物轉(zhuǎn)化。
圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.
為研究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了自由基捕獲實(shí)驗(yàn)，向體系中加入兩當(dāng)量TEMPO作為自由基捕獲劑后，該反應(yīng)完全被抑制，據(jù)此推測(cè)反應(yīng)中可能存在單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程（圖5A）。結(jié)合此前的機(jī)理研究（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202202892），作者提出了該反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理：首先二價(jià)鈷與salox在氧化劑作用下原位生成手性三價(jià)鈷絡(luò)合物Int-1，隨后與底物結(jié)合，得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體Int-2與Int-3，其中，Int-3由于底物萘環(huán)與配體苯酚環(huán)之間存在π-π堆疊而成為優(yōu)勢(shì)異構(gòu)體。隨后Int 3發(fā)生碳?xì)浠罨玫搅h(huán)鈷絡(luò)合物Int-4，此時(shí)底物中導(dǎo)向基上的吡啶環(huán)與配體噁唑啉的苯環(huán)之間的π-π相互作用也有助于穩(wěn)定Int-4中聯(lián)芳結(jié)構(gòu)的軸向手性。隨后Int-4經(jīng)芳基自由基單電子氧化，原位生成四價(jià)鈷絡(luò)合物Int-5后還原消除得到目標(biāo)芳基化產(chǎn)物，同時(shí)再生二價(jià)鈷，進(jìn)入下一輪催化循環(huán)（圖5B）。
圖5. 機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)與可能的反應(yīng)機(jī)理。
圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.
綜上，史炳鋒課題組通過(guò)簡(jiǎn)單鈷鹽/salox催化阻轉(zhuǎn)選擇性碳?xì)滏I芳基化反應(yīng)，高效合成了一系列軸手性聯(lián)芳化合物，并通過(guò)一系列轉(zhuǎn)化證明了該方法的實(shí)用性。結(jié)合機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。
這一成果近期在線發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的通訊作者是我系史炳鋒教授及姚啟鈞博士，吳勇杰博士為本文的第一作者。
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