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阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是一類(lèi)有趣的軸手性化合物，在藥物開(kāi)發(fā)以及功能材料開(kāi)發(fā)中備受關(guān)注。在過(guò)去的二十年中，化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)多種構(gòu)建C-C和C-N阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的方法，包括軸手性聯(lián)芳基、芳基胺和芳基酰胺等。雖然N-N軸骨架廣泛存在于各類(lèi)天然產(chǎn)物、生物活性分子、功能材料和配體中（Fig. 1a），但對(duì)于N-N軸手性骨架構(gòu)建目前卻較少有相關(guān)的研究報(bào)道（Fig. 1b）。目前，N-N軸手性骨架構(gòu)建主要涉及四類(lèi)反應(yīng)，即阻轉(zhuǎn)選擇性N-H官能團(tuán)化、去對(duì)稱(chēng)化、從頭合成和C-H官能團(tuán)化反應(yīng)。然而，對(duì)于N-N軸手性骨架構(gòu)建的高效且簡(jiǎn)便的合成方法，仍有待進(jìn)一步探索。近日，鄭州大學(xué)?？↓埮c楊丹丹團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種鈷/Solox催化阻轉(zhuǎn)選擇性C-H活化/環(huán)化反應(yīng)，高效構(gòu)建了一系列N-N軸手性骨架，具有良好的官能團(tuán)兼容性、溫和的反應(yīng)條件、優(yōu)異的收率以及對(duì)映選擇性等特點(diǎn)（Fig. 1c）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

首先，作者以N-(7-氮雜吲哚)苯甲酰胺1a與苯乙炔2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Co(OAc)₂·4H₂O（10 mol %）作為催化劑，L6（20 mol %）作為配體，O₂作為氧化劑，AdCO₂H（1.0 equiv）作為添加劑，在1,4-二氧六環(huán)溶劑中80 ^oC反應(yīng)6 h，可以94%的收率得到產(chǎn)物3aa，ee為98%。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)苯甲酰胺類(lèi)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 2）。首先，苯甲酰胺底物的芳基上含有不同電子性質(zhì)的取代基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3aa-3oa，收率為63-97%，ee為94-99%。值得注意的是，含有噻吩基取代的雜環(huán)底物1p，也是合適的底物，可以70%的收率和99% ee得到產(chǎn)物3pa。其次，具有挑戰(zhàn)性的乙烯酰胺1q和1r，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3qa-3ra，收率為66-72%，ee為98-99%。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

緊接著，作者對(duì)炔烴的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 3）。首先，乙炔的末端含有芳基、雜芳基、環(huán)烷基、硅基、烷基、烷氧羰基等時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ab-3am，收率為45-95%，ee為95-99%。值得注意的是，該策略還可用于天然產(chǎn)物的后期修飾，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3an-3ao，收率為81-86%，de為97-98%。其次，對(duì)于對(duì)稱(chēng)的脂肪族內(nèi)炔烴，也能夠順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ap-3as，收率為73-90%，ee為97-99%。此外，對(duì)于非對(duì)稱(chēng)內(nèi)炔烴底物，可以50%的收率和98% ee得到產(chǎn)物3at。

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隨后，作者對(duì)底物1中7-氮雜吲哚環(huán)上取代基的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 4）。研究表明，含有環(huán)己烷、2-乙基、2-甲基取代的氮雜吲哚底物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3sa-3ua，收率為78-85%，ee為97-98%。同時(shí)，在氮雜吲哚環(huán)C2-和C3-位含有不同官能團(tuán)的苯甲酰胺，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3va-3xa，收率為70-81%，ee為97-98%。

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為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的實(shí)用性，作者進(jìn)行了相關(guān)的電化學(xué)實(shí)驗(yàn)（Fig. 5）。研究結(jié)果表明，在該電化學(xué)條件下，同樣可獲得所需的產(chǎn)物3aa、3ia、3ah和3aq，收率為63-69%，ee為97-98%。

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此外，作者還對(duì)產(chǎn)物的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究（Fig. 6）。研究結(jié)果表明，N-N軸手性異喹啉酮具有高度的阻轉(zhuǎn)穩(wěn)定性。

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隨后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Fig. 7）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以88%收率和96%ee得到產(chǎn)物3aa以及以60%收率和99%ee得到產(chǎn)物3ai。其次，3ai經(jīng)還原反應(yīng)，可以83%收率和99%ee得到單膦產(chǎn)物4。3aa經(jīng)氧化反應(yīng)，可以88%收率和96%ee得到化合物5?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">5在m-CPBA條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以42%收率和96%ee得到N-氧化物6。3aa與Lawesson’s試劑反應(yīng)，可以75%收率和96%ee得到硫代化合物7。此外，合成的產(chǎn)物4和6可作為合適的手性配體，并可用于不對(duì)稱(chēng)鈀催化的吲哚烯丙基取代反應(yīng)、Tsuji-Trost反應(yīng)等，獲得相應(yīng)的化合物8-10，收率為90-95%，ee為58-93%。

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最后，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Fig. 8）。H/D交換實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，C-H鍵的斷裂是不可逆的（Fig. 8a）。KIE實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，C-H鍵的斷裂可能參與了決速步驟（Fig. 8b）。產(chǎn)物3aa的ee和L6的ee之間的非線(xiàn)性效應(yīng)研究表明，單個(gè)手性配體與鈷原子配位以生成有效的催化劑（Fig. 8c）?；谏鲜龅难芯恳约跋嚓P(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Fig. 8d）。首先，Co(OAc)₂·4H₂O與L6和AdCO₂H配位，并通過(guò)O₂進(jìn)行氧化，生成活性Co(III)-配合物A。配合物A與底物1a進(jìn)行配體交換，生成Co(Ⅲ)-中間體B。中間體B通過(guò)C-H鍵的活化，生成關(guān)鍵的中間體C。值得一提的是，不能完全排除涉及第一個(gè)C-H活化步驟和隨后的氧化步驟以形成中間體C的另一途徑。隨后，炔烴2a與中間體C配位，并通過(guò)配體交換生成中間體D。中間體D中的炔基遷移插入到C-Co鍵中，生成中間體E。中間體E通過(guò)還原消除，生成N-N軸手性產(chǎn)物3aa以及Co(I)中間體F。值得注意的是，該過(guò)程通過(guò)過(guò)渡態(tài)TS-1的還原消除進(jìn)行，由于L6的苯基與1a的7-氮雜吲哚導(dǎo)向基團(tuán)之間的π-π堆積相互作用，其具有最低的能量，可以作為對(duì)映體的決定步驟。

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