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穩(wěn)定同位素如²H、¹³C和¹⁵N在化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)中有著重要的應(yīng)用。通過(guò)后期同位素交換實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)同位素的引入，可以直接將復(fù)雜分子轉(zhuǎn)化為有價(jià)值的同位素類(lèi)似物，而不需要重新合成。雖然目前化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展了將氫和碳原子轉(zhuǎn)化為其豐度較小同位素的合成方法（Scheme 1A）（Scheme 1B），但將天然存在的¹⁴N一級(jí)胺轉(zhuǎn)化為¹⁵N一級(jí)胺的相應(yīng)方法還未有報(bào)道。最近，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)Tomislav Rovis課題組報(bào)道了一種利用簡(jiǎn)單的二苯甲酮亞胺作為¹⁵N源，通過(guò)后期同位素交換實(shí)現(xiàn)了¹⁵N一級(jí)胺的合成（Scheme 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者設(shè)想利用現(xiàn)有的胺活化策略來(lái)實(shí)現(xiàn)伯胺的同位素編輯（Scheme 2A）。α-1和α-2°胺的最新活化策略主要依賴于Katritzky吡啶鹽的形成，該鹽可以利用過(guò)渡金屬催化或光氧化還原催化，通過(guò)單電子還原產(chǎn)生一級(jí)或二級(jí)碳中心自由基。而對(duì)于具有較大位阻α-3°胺來(lái)說(shuō)，是不可能形成Katritzky鹽的。相反，使用氧化還原活性亞胺參與的單電子氧化可以形成三級(jí)烷基自由基。作者認(rèn)為此類(lèi)自由基可以通過(guò)自由基-極性交叉（radical-polar crossover）機(jī)理，被¹⁵N標(biāo)記的親核試劑氧化和捕獲。RPC作為一種可靠的方法，通過(guò)碳正離子中間體將親核試劑與具有較大立體位阻的親電試劑偶聯(lián)，獲得了化學(xué)家們廣泛的關(guān)注。

很明顯，使用氧化還原活性亞胺來(lái)實(shí)現(xiàn)RPC則會(huì)具有幾個(gè)重大挑戰(zhàn)：（1）光催化劑的轉(zhuǎn)化和自由基的氧化需要氧化劑；（2）烷基自由基可以通過(guò)氫原子轉(zhuǎn)移還原；（3）水會(huì)競(jìng)爭(zhēng)捕獲碳正離子得到水化產(chǎn)物或碳正離子消除形成烯烴。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用[Ir(dFCF₃ppy)₂dtbbpy]PF₆ (1 mol%)，K₂S₂O₈ (1.1 equiv)，K₃PO₄ (1 equiv)，在tBuCN (0.25 M)中，分子篩存在下，456 nm LEDs照射下反應(yīng)24小時(shí)為最優(yōu)條件，以44-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記的α-3°胺3a-3o（Scheme 2B）。雖然反應(yīng)對(duì)非環(huán)狀α-3°胺、環(huán)狀α-3°胺以及芐基α-3°胺均可兼容，但是對(duì)連有吸電子基的芐基α-3°胺不能兼容，僅得到自由基物種的二聚產(chǎn)物。

為了使α-1°和α-2°胺可以參與同位素交換，作者轉(zhuǎn)向使用Katritzky鹽作為氧化還原中性RPC。當(dāng)使用[Ru(bpy)₃](PF₆)₂ (1 mol%)，在DCE (0.1 M)中，分子篩存在下，456 nm LEDs照射下反應(yīng)6小時(shí)為最優(yōu)條件，以30-88%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記產(chǎn)物4a-4e。遺憾的是，連有吸電子基的芐胺僅能以痕量的產(chǎn)率得到產(chǎn)物4f和4g，這可能是由于碳正離子中間體的形成困難所致。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了解決這一限制，作者尋求一種適合于非活化α-1°和α-2°胺的同位素交換方法，通過(guò)不涉及碳正離子形成的途徑使中間自由基官能團(tuán)化（Scheme 3）。于是，作者提出銅催化劑和Katritzky鹽之間通過(guò)一個(gè)瞬時(shí)形成的電子供體-受體(EDA)絡(luò)合物會(huì)發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，使得形成所需自由基和氧化Cu(II)催化劑成為可能（Scheme 3A）。 UV-Vis研究表明，在有堿存在的情況下，銅催化劑與Katritzky鹽混合會(huì)形成一種新的可吸光絡(luò)合物。隨后，該絡(luò)合物可以進(jìn)行光誘導(dǎo)的單電子轉(zhuǎn)移，使非活化的α-二級(jí)胺進(jìn)行同位素交換（Scheme 3B）。有趣的是，將含有α-1°胺的Katritzky鹽 A替換為Katritzky鹽B會(huì)破壞EDA絡(luò)合物，并伴隨反應(yīng)活性的喪失（Scheme 3C,3D）。于是，作者對(duì)Katritzky鹽進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，并在三苯基骨架之間安裝乙烯基橋使結(jié)構(gòu)固定（Katritzky鹽C），從而形成新的EDA絡(luò)合物，同時(shí)恢復(fù)正常的反應(yīng)性和產(chǎn)率（Scheme 3D）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在實(shí)現(xiàn)了非活化一級(jí)胺的同位素交換后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化中胺的底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme 4）。不同官能團(tuán)取代的環(huán)α-2°胺類(lèi)化合物，包括六元環(huán)(5a-5d)、五元環(huán)(5e, 5f)、四元環(huán)(5g)和七元環(huán)(5i)，可以以41-87%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記產(chǎn)物。此外，非環(huán)狀的α-2°胺也可以作為偶聯(lián)配偶體參與反應(yīng)，分別以70%和69%的產(chǎn)率得到5h和5j。值得注意的是，氨基酸骨架同樣可以兼容(5k, 5l)，這為具有重要應(yīng)用價(jià)值的¹⁵N標(biāo)記氨基酸衍生物的合成提供了新的策略。

利用Pyr2則可以實(shí)現(xiàn)各種α-1°胺的同位素交換。一系列雜環(huán)骨架，包括呋喃(6c, 6e)、吲哚(6g)、吡唑(6h)、咪唑(6i)和噻唑(6j)均可兼容，以52-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記產(chǎn)物。此外，保護(hù)的賴氨酸（lysine）可以選擇性的發(fā)生¹⁵N標(biāo)記，以53%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物6d。值得注意的是，在自由基-極性交叉條件下產(chǎn)率較低的缺電子芳烴可以在Cu催化體系中有效實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化(61, 6m)。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者考察了藥物分子的適用性（Scheme 5）。利用α-1°胺類(lèi)骨架，如莫沙必利（Mosapride）中間體和Boc-組胺（Boc-Histamine），可以分別以50%和80%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記產(chǎn)物7b和7c。含有α-2°胺類(lèi)骨架的藥物衍生物，如美西律（Mexiletine）7a、達(dá)菲（Tamiflu）7e、DL-DOPA 7g、阿格列汀（Alogliptin）7h也均可兼容，以52-77%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記產(chǎn)物。此外，有α-3°胺類(lèi)骨架的藥物衍生物，如美梅洛特（Namenda）和苯丁胺（phentermine）同樣在此同位素交換過(guò)程中具有良好的兼容性，分別以56%和71%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標(biāo)記產(chǎn)物7d和7f。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）