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γ-內(nèi)酰胺是一類(lèi)重要的結(jié)構(gòu)骨架，其廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物中（Fig. 1a）。鑒于其重要性，探索γ-內(nèi)酰胺的合成方法具有重要意義。通常來(lái)講，γ-內(nèi)酰胺是由氨基酸衍生物在定量的偶聯(lián)聯(lián)劑（如N,N'-雙環(huán)己基碳二亞胺—DCC，乙酸酐等）存在下縮合而成的（Fig. 1b）。除此之外，氮保護(hù)的酰胺或二噁唑酮的N-烷基化和酰基化也是合成γ-內(nèi)酰胺的重要手段。然而，所有這些策略通常都需要對(duì)底物進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化，同時(shí)還面臨著一系列副反應(yīng)的發(fā)生。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

近些年，二氧化碳參與的有機(jī)合成反應(yīng)在藥物和精細(xì)化學(xué)品合成方面有著巨大的應(yīng)用。然而，實(shí)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)化均需要使用純二氧化碳?xì)怏w，而實(shí)現(xiàn)二氧化碳的凈化則需要較高的成本。最近，德國(guó)拜羅伊特大學(xué)Shoubhik Das課題組基于Schoenebeck 和Rovis利用二氧化碳作為活化劑來(lái)構(gòu)建γ-內(nèi)酰胺的開(kāi)創(chuàng)性工作（Fig. 1c），發(fā)展了利用商業(yè)可得的烯烴和胺作為起始原料和汽車(chē)尾氣作為二氧碳源，直接實(shí)現(xiàn)了γ-內(nèi)酰胺的合成（Fig. 1d）。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

首先，作者以N-乙基苯胺1a和1,1-二苯基乙烯2a作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行探索（Table 1）。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (1.2 equiv), 2a (1.0 equiv), Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆ (0.2mol%), KHCO₃ (20mol%), 在DMF (2.0 mL)中，40W blue Kessil lamp (λ = 456 nm)照射下，CO₂氣球存在下，室溫反應(yīng)20小時(shí)，可以以 98% 的核磁產(chǎn)率和90%的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)的γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物3a（entry 1）?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)在不存在光催化劑、堿、二氧化碳和光照等條件下是不能發(fā)生的（entries 7-10）。此外，當(dāng)將此轉(zhuǎn)化放大至10.0 mmol規(guī)模時(shí)仍可以以92%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性（entry 11）。值得注意的是，當(dāng)直接使用汽車(chē)尾氣（CO₂: 10.8414%, N₂: 61.0585%, CO: 0.0054%, O₂: 2.4532%, CH₄: 0.0061% 和其它）作為碳源時(shí)，可以以85%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（entry 12）。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，此轉(zhuǎn)化對(duì)一系列不同取代的胺和烯烴均具有良好的兼容性，以33-98%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的γ-內(nèi)酰胺或ε-內(nèi)酰胺產(chǎn)物3a-3z, 3aa-3ac, 4a-4p。值得注意的是此體系對(duì)鹵素、烷基、三氟甲氧基、酯基、羧基、氰基、炔基等一系列基團(tuán)均可兼容，展現(xiàn)了此體系的良好官能團(tuán)兼容性。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

接下來(lái)，為了證明此轉(zhuǎn)化的使用性，作者探索了一系列生物活性分子的兼容性，從而為生物活性分子中引入γ-內(nèi)酰胺骨架提供了新的策略（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，包括cholesterol (5a), (+)-dehydroabietylamine (5b), oleylamine (5c), (-)-cis-myrtanylamine (5d), tocopherol (5e), nerol (5f), L-menthol (5g), fenofibrate (5h), flurbiprofen (5i) 和 dexibuprofen (5j) 等生物活性分子均可兼容此轉(zhuǎn)化，以40-86%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5m，進(jìn)一步證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。特別值得注意的是，當(dāng)直接使用汽車(chē)尾氣（包含CO₂, N₂, H₂O, CO, NOx和 O₂）作為碳源時(shí)，仍可以以49-71%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物5bb-5db, 5gb, 5ib, 5jb。

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Fig. 4）。首先，自由基捕獲實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)中涉及α-氨基自由基中間體（Fig. 4a）。隨后，氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明γ-氨基芐基陰離子可能是反應(yīng)中的活性中間體（Fig. 4b）。此外，當(dāng)使用庚醛作為親電試劑時(shí)可以以中等產(chǎn)率（65%）得到γ-氨基醇產(chǎn)物，進(jìn)一步證明了γ-氨基芐基陰離子中間體的存在（Fig. 4c）。緊接著，作者通過(guò)三氟甲基烯烴的脫氟烷基化實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持了γ-氨基芐基陰離子中間體的存在（Fig. 4d）。接下來(lái)，¹³CO₂標(biāo)記實(shí)驗(yàn)清晰的表明γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物中的羰基來(lái)自于二氧化碳（Fig. 4e）。最后，開(kāi)關(guān)燈實(shí)驗(yàn)表明光照對(duì)實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 5）。首先，[Ir^III]光催化劑被可見(jiàn)光激發(fā)得到[Ir^III]*。隨后，激發(fā)的[Ir^III]*絡(luò)合物作為氧化劑接受1a提供的電子形成物種A和[Ir^II]。接下來(lái)。A在KHCO₃的協(xié)助下失去質(zhì)子得到自由基中間體B，并與2a反應(yīng)得到自由基物種C。緊接著，C與[Ir^II]經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移（SET）還原得到γ-氨基芐基陰離子中間體D。在二氧化碳存在下，物種D進(jìn)攻二氧化碳的親電碳中心形成相應(yīng)的羧基負(fù)離子E。最后，通過(guò)分子內(nèi)親核進(jìn)攻得到相應(yīng)的γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）