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吲哚是天然產(chǎn)物和小分子藥物中最廣泛存在的雜環(huán)骨架之一。雖然化學家們已經(jīng)發(fā)展出一系列涉及極性、自由基或有機金屬活性的合成方法來構(gòu)建吲哚，但發(fā)展高官能團兼容性的反應體系，利用簡單易得的起始原料，來實現(xiàn)一系列不同取代吲哚的合成仍然迫切需要。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

利用結(jié)構(gòu)多樣的N,N-二烷基苯胺（來源于豐富的(雜)芳基鹵化物和仲胺）轉(zhuǎn)化為N-烷基吲哚可以有效促進藥物化學研究中的構(gòu)效關(guān)系（SAR, structure-activity relationship）探索（Figure 1a）。其中，通過雙C-H官能團化來實現(xiàn)單原子[4 + 1]環(huán)化是最重要的方法之一（Figure 1b）。然而，對底物氧化的要求極大地限制了此策略的應用范圍，從而導致非對稱底物的不良區(qū)域控制以及有限的官能團兼容性，因此不適合應用于分子的后期修飾應用。其中，兩個C-H官能團化的區(qū)域控制是一個主要的挑戰(zhàn)，因此N-烷基的氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)和(雜)芳環(huán)的均裂芳基取代(HAS)都必須加以控制。此外，目前還沒有在單原子環(huán)化過程中引入碳炔（carbyne）等價物的先例，從而獲得實現(xiàn)C3-未取代吲哚的合成。最近，美國北卡羅來納大學教堂山分校Erik J. Alexanian課題組報道了一種利用簡單易得的N,N-二烷基苯胺的雙位點選擇性C(sp³)-H/C(sp²)-H[4+1]環(huán)化來實現(xiàn)N-烷基吲哚的合成（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用N,N-二烷基苯胺（1.0 equiv）、O-alkenylhydroxamate 1（2.0 equiv）和磺?；氐铮?.0 equiv）為起始原料，僅在DCE中加熱即可以40-97%的產(chǎn)率得到相應的N-烷基吲哚產(chǎn)物2-18。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化具有良好的官能團兼容性，包括鹵素、游離羥基、烷基、酯基等一系列官能團均可良好兼容（Figure 2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者將所發(fā)展的雙C-H官能團化反應應用于多種在天然產(chǎn)物和藥物中常見骨架—[1,2]環(huán)化吲哚的合成（Figure 3）。涉及哌啶(19-23)、嗎啡啉(24-28)和哌嗪(29-33)等雜環(huán)的底物，可以與包括((1-重氮-2,2,2-三氟乙基)磺?；?苯在內(nèi)的一系列磺?；氐锓磻?3-77%的產(chǎn)率實現(xiàn)包括3-三氟甲基吲哚在內(nèi)的一系列[1,2]環(huán)化吲哚19-47的合成。值得注意的是，對于一系列復雜生物活性分子藥物ulipristal acetate、mifepristone以及N-Boc ribociclib等均可順利兼容此轉(zhuǎn)化，以38-65%的產(chǎn)率得到相應的吲哚衍生物48-50。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步提高此[4 + 1]環(huán)化過程的通用性，作者通在吲哚化過程中引入的可脫除的酯基（叔丁酯），并通過后續(xù)的原位脫除策略（HFIP，TFA，rt），一鍋兩步以55-83%的產(chǎn)率實現(xiàn)了一系列C3-未取代吲哚51-55的合成（Figure 4）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應機理（Scheme 1）：首先，大位阻的叔丁基酰胺氮自由基經(jīng)歷位點選擇性的HAT后，通過與重氮化物的碳自由基加成并失去一分子氮氣得到缺電子碳中心自由基中間體。隨后其與分子內(nèi)的芳環(huán)經(jīng)歷高區(qū)域選擇性的加成，并通過氧化芳構(gòu)化得到產(chǎn)物13并得到苯磺酰基自由基。盡管作者也曾考慮通過卡賓中間體的反應途徑，但計算結(jié)果表明卡賓中間體途徑會涉及到較高的能量。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）