（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）酮作為一類重要的分子骨架，廣泛存在于眾多天然產(chǎn)物、藥物分子以及農(nóng)用化學(xué)品中。同時(shí)，酮還是一種經(jīng)典的合成砌塊，能夠參與多種途徑的化學(xué)轉(zhuǎn)化。因此，開發(fā)從簡單易得的起始原料合成酮的高效方法仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作。其中，由結(jié)構(gòu)多樣且廉價(jià)易得的醛直接轉(zhuǎn)化為酮更是一項(xiàng)極具吸引力的合成策略。傳統(tǒng)由醛到酮的轉(zhuǎn)化往往需要當(dāng)量的金屬有機(jī)試劑和多步反應(yīng)的轉(zhuǎn)化過程，比如：金屬有機(jī)試劑對(duì)醛羰基進(jìn)行親核加成，然后再對(duì)所得醇進(jìn)行氧化制備相應(yīng)的酮等。近年來，C-H或C-B鍵與醛的直接?；磻?yīng)成為又一類合成酮的高效方法。然而，這些方法往往需要使用當(dāng)量的氧化劑。此外，金屬催化自由基途徑的?；悸?lián)反應(yīng)不需要使用氧化劑，但需要先預(yù)置氧化還原活性的反應(yīng)位點(diǎn)（Scheme 1a）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。sp2-雜化芳基鹵化物作為一類重要的有機(jī)鹵化物，在過渡金屬催化醛的?；磻?yīng)中被廣泛用作偶聯(lián)底物。與之相反地是，烷基鹵化物參與這類偶聯(lián)反應(yīng)卻更具合成難度，這可能是因?yàn)榻饘俅呋瘎?duì)sp3-雜化碳鹵鍵的氧化加成速率較慢以及更容易發(fā)生β-氫消除副反應(yīng)等原因。此外，化學(xué)家們還利用有機(jī)小分子催化實(shí)現(xiàn)了烷基鹵化物的?；磻?yīng)。然而，該合成策略受限于鹵代物的電性制約，特別是對(duì)于非活化的中性烷基鹵代物的酰化反應(yīng)幾乎未見報(bào)道。近來，實(shí)現(xiàn)醛與非活化鹵代物的?；呗灾饕峭ㄟ^金屬鎳/光/有機(jī)的協(xié)同催化 (MacMillan, et al, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11353.)，以及介離子卡賓自由基催化 (Bertrand, Yan, et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303478.)等單電子反應(yīng)途徑，而雙電子的極性反應(yīng)途徑還未見報(bào)道（Scheme 1c）。成都大學(xué)藥學(xué)院、四川抗菌素工業(yè)研究所李俊龍教授團(tuán)隊(duì)長期致力于氮雜環(huán)卡賓催化的新反應(yīng)開發(fā)（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 132, 1879; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207824; Chem. Sci. 2022, 13, 2584）。最近，該團(tuán)隊(duì)又報(bào)道了一例氮雜環(huán)卡賓催化醛與非活化鹵代物直接?；磻?yīng)(Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572.）。機(jī)理研究表明，該反應(yīng)是通過雙電子歷程的親核取代實(shí)現(xiàn)芳?；^程（Scheme 1d）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者通過模板反應(yīng)的篩選建立了以三氮唑類型的氮雜環(huán)卡賓前體3a為催化劑，叔丁醇鉀（t-BuOK）作為堿，乙腈（MeCN）作為溶劑的最優(yōu)反應(yīng)條件（Table 1）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）隨后，作者對(duì)非活化烷基鹵代物的底物適用范圍進(jìn)行了研究（Table 2）。在綠色溫和的條件下，能夠高效地實(shí)現(xiàn)芳基醛與多類非活化鹵代烴的?；悸?lián)，展現(xiàn)出良好的底物普適性。此外，天然產(chǎn)物的后修飾也驗(yàn)證了該反應(yīng)良好的官能團(tuán)兼容性。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了進(jìn)一步研究該策略的適用性，作者還進(jìn)行了反應(yīng)的克級(jí)放大實(shí)驗(yàn)，此反應(yīng)放大到克級(jí)后，收率并沒有顯著地下降，顯示出該方法具有一定的合成實(shí)用性。并且還驗(yàn)證了非活化烷基鹵代物的范圍可以擴(kuò)展到溴代物以及雙碘代化合物等（Scheme 2）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入考察。首先，自由基鐘實(shí)驗(yàn)，以及1°鹵代物與2°鹵代物的競爭實(shí)驗(yàn)，表明反應(yīng)可能不是經(jīng)過自由基歷程，而是經(jīng)過親核取代的極性反應(yīng)歷程。除此之外，當(dāng)手性烷基鹵代物參與該反應(yīng)時(shí)，能夠得到手性保留的?；a(chǎn)物，進(jìn)一步證明該反應(yīng)可能是通過SN2類型的親核取代完成芳?；^程。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于上述的機(jī)理實(shí)驗(yàn)研究，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 4）。首先，卡賓催化劑I和醛2反應(yīng)生成富電的Breslow中間體II。隨后，Breslow中間體II與烷基碘化物1完成SN2型親核取代類型的偶聯(lián)反應(yīng)，最后，釋放卡賓催化劑I，同時(shí)生成目標(biāo)產(chǎn)物酮4，從而完成催化循環(huán)的過程。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）成都大學(xué)李俊龍教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一例氮雜環(huán)卡賓催化醛與非活化鹵代物直接酰化反應(yīng)(Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572.）。機(jī)理研究表明，該反應(yīng)是通過雙電子歷程的親核取代實(shí)現(xiàn)芳酰化過程，這與以往報(bào)道的自由基途徑的反應(yīng)不同，進(jìn)一步擴(kuò)寬了氮雜環(huán)卡賓催化?；悸?lián)的應(yīng)用范圍。文獻(xiàn)詳情：
Qing-Zhu Li, Rong Zeng, Peng-Shuai Xu, Xin-Hang Jin, Chuan Xie, Qi-Chun Yang, Xiang Zhang, Jun-Long Li*. Direct Acylation of Unactivated Alkyl Halides with Aldehydes through N-Heterocyclic Carbene Organocatalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572, https://doi.org/10.1002/anie.202309572.
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