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紫杉醇（Taxol or Paclitaxel）是醫(yī)藥市場上最優(yōu)秀的天然抗腫瘤藥物之一，同時也是全球銷量第一的植物抗癌藥。在臨床上，紫杉醇及其衍生藥物多西他賽和卡巴他賽是一種廣譜的抗癌藥物，可用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌等多種癌癥的治療，在國際醫(yī)藥市場中需求巨大，挽救了全世界無數(shù)人的生命。在 20 世紀 90 年代末和 21 世紀初，紫杉醇每年的銷售額超過15億美元，在2001年的銷售巔峰時期，年銷售額達到20億美元，成為當年重磅明星抗癌“神藥”。

雖然目前已有超過十條全合成路線的報導，但由于紫杉醇結(jié)構(gòu)過于復雜，這些全合成面臨著合成步驟長、效率低的問題，因此并沒有一條紫杉醇的全合成路線應(yīng)用于紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)。目前，紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)主要采取半合成的策略，即先從紅豆杉的枝葉中分離得到關(guān)鍵中間體（10-deacetylbaccatin III），再通過四步化學轉(zhuǎn)化來合成紫杉醇。由于紅豆杉的生長不僅十分緩慢，且易受到自然災害的影響，再加上枝葉中的合成前體含量低，提取純化困難，因此該半合成策略也無法滿足紫杉醇日益增長的臨床需求。

隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，基于合成生物學的異源合成策略已發(fā)展成為解決復雜植物天然產(chǎn)物高效制備的有力手段，因此通過合成生物學的手段實現(xiàn)紫杉醇的高效、綠色和可持續(xù)生產(chǎn)受到了廣泛的關(guān)注。然而，要實現(xiàn)紫杉醇在異源體系中的從頭合成，必須要鑒定紫杉醇生物合成通路中所缺失的關(guān)鍵酶，打通紫杉醇完整的生物合成途徑。

北京大學雷曉光團隊長期從事植物天然產(chǎn)物生物合成與酶催化研究，前期在?？浦参顳-A類型天然產(chǎn)物的生物合成研究中取得了一系列開拓性成果，發(fā)現(xiàn)了自然界中首例真正意義的Diels-Alder反應(yīng)酶，并且利用化學酶法策略完成了多個天然藥物分子的高效、精準合成（Nature Chemistry, 2020, 12, 620–628；Nature Catalysis 2021，4，1059–1069）。中國農(nóng)業(yè)科學院（深圳）基因組研究所（以下簡稱基因組所）的閆建斌團隊于2021年率先繪制國際首張染色體級別的南方紅豆杉高質(zhì)量參考基因組圖譜，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學藍圖和關(guān)鍵候選基因（Nature Plants, 2021, 7，1026）。

為解決上述困擾人類半個多世紀的紫杉醇生物合成難題，北京大學化學與分子工程學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心雷曉光教授團隊與基因組所閆建斌研究員團隊聯(lián)合國內(nèi)外其他五家科研單位通力合作，利用多組學分析、基因功能研究、天然產(chǎn)物合成與化學生物學、酶學等手段，鑒定了紫杉醇生物合成途徑中缺失的關(guān)鍵反應(yīng)酶，揭示了紫杉醇氧雜環(huán)丁烷的形成機制，最終實現(xiàn)了紫杉烷類抗癌藥物關(guān)鍵合成前體巴卡亭III在煙草中的異源合成。該研究成果解決了紫杉醇生物合成研究中的關(guān)鍵瓶頸問題，是植物天然藥物分子生物合成領(lǐng)域中里程碑式的科學突破，為利用合成生物學的手段實現(xiàn)紫杉醇的高效、可持續(xù)生產(chǎn)鋪平了道路，具有極高的科學創(chuàng)新性與應(yīng)用價值。

圖1，紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn)前體巴卡亭III生物合成過程

該工作以“Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III”為題發(fā)表在國際權(quán)威期刊《Science》上 (Science 2024, DOI: 10.1126/science.adj3484)。半個世紀以來，紫杉醇生物合成領(lǐng)域的前期科研突破主要由歐美國家的科學家主導完成，在該工作的投稿過程中也存在異常激烈的國際競爭，但是最終中國科學家破解了長期以來紫杉醇生物合成途徑的“卡脖子”難題，鑒定了最具挑戰(zhàn)的未知合成酶，實現(xiàn)了紫杉醇關(guān)鍵生產(chǎn)前體合成路線的人工重構(gòu)。該工作發(fā)表后，美國化學會官方雜志-化學化工新聞周刊《C&E News》第一時間以“Finding a key puzzle piece in paclitaxel biosynthesis”為
標題將該工作作為重要科學突破進行了專題新聞報道。

基因組所研究員閆建斌研究員和北京大學雷曉光教授為論文的共同通訊作者，基因組所碩士畢業(yè)生蔣彬、北京大學高磊特聘副研究員、北京大學博士生王海軍、基因組所博士生孫亞平為該論文的共同第一作者。基因組所張曉林助理研究員、北京大學博士生柯翰、基因組所博士后劉圣超、加利福尼亞大學洛杉磯分校博士后馬鵬琛、基因組所廖慶剛助理研究員、基因組所科研助理王躍、基因組所博士生汪歡、基因組所博士生劉煜耿、基因組所杜然副研究員、加利福尼亞大學洛杉磯分校博士后Torben Rogge，基因組所李偉研究員、云南師范大學尚軼教授、加利福尼亞大學洛杉磯分校K. N. Houk教授、基因組所熊興耀研究員也參與了相關(guān)研究工作。清華大學謝道昕教授以及基因組所黃三文研究員為該研究提出了重要指導。

該研究得到了中華人民共和國科學技術(shù)部、國家自然科學基金委員會、美國國立衛(wèi)生研究院、中國農(nóng)業(yè)科學院、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯(lián)合研究中心、北京市卓越青年科學家計劃、廣東省、深圳市及大鵬新區(qū)的資助。

《Science》原文鏈接：Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III | Science

美國化學會官方雜志-化學化工新聞周刊《C&E News》新聞報道鏈接：Finding a key puzzle piece in paclitaxel biosynthesis (acs.org)