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JACS：鐵催化，芐基鹵與二硫化物的親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)

來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2024-02-18

導(dǎo)讀：近日，美國南加州大學(xué)（University of Southern California）Elias Picazo課題組在無需使用還原劑和光氧化還原條件下實現(xiàn)了鐵催化，芐基鹵化物與二硫化物的親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)了一系列硫醚的合成。此轉(zhuǎn)化可以避免硫誘導(dǎo)的催化劑中毒以及外源堿的使用，使得反應(yīng)具有廣泛的底物范圍，并且避免了消除過程的發(fā)生。此外，此新模式策略可成功應(yīng)用于二硫化合物生物偶聯(lián)、藥物合成、克級規(guī)模合成和產(chǎn)物的衍生化。機理實驗解釋了兩種親電試劑之間的立體銷蝕過程。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c13984。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

芐基硫醚和二硫化物是地球上普遍存在的含硫有機化合物，其是有機體生長所必需的營養(yǎng)素。其中，胱氨酸二硫化物和谷胱甘肽二硫化物是對細胞健康至關(guān)重要的生物指標（Figure 1a）。盡管芐基硫醚和二硫化物在許多領(lǐng)域具有重要意義，但二硫化物和烷基鹵化物的催化轉(zhuǎn)化目前仍少有探索。而涉及過渡金屬催化的反應(yīng)策略由于硫化物會使過渡金屬催化劑中毒而變得復(fù)雜化。下載化學(xué)加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。

自然界可以利用谷氨酰胺還蛋白(Grx)和鐵氧還蛋白(Fdx)等含鐵酶在一系列自由基反應(yīng)中直接激活靶蛋白或核苷還原中的二硫（Figure 1b）。此外，化學(xué)家們在探索鐵催化的光氧化還原反應(yīng)、交叉偶聯(lián)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化等過程中展示出鐵幾乎不存在β-H消除副反應(yīng)的特性。最近，美國南加州大學(xué)Elias Picazo課題組在無需使用還原劑和光氧化還原條件下實現(xiàn)了鐵催化芐基鹵化物與二硫化物的親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列硫醚產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用1-溴乙基苯1和二硫化物2作為模板底物對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)使用Fe(CO)₅ (10 mol%)，在pinacolone (1.0 mL)中107 °C反應(yīng)24 h，可以以98%的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)的硫醚產(chǎn)物3（entry 6）。進一步的實驗觀察表明，剩余的mass balance均是起始原料，且作者并沒有觀察到包括消除反應(yīng)副產(chǎn)物在內(nèi)的任何副產(chǎn)物。控制實驗表明在沒有鐵存在或者沒有光照下反應(yīng)是不發(fā)生的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索。實驗結(jié)果表明一系列不同取代的芐基溴化物（Figure 2）和二硫化物（Figure 3）均具有良好的兼容性，以37-98%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的硫醚產(chǎn)物7-38。其中包括甲基、鹵素、甲氧基、三氟甲基、硝基、嘧啶、吡啶等一系列基團在反應(yīng)中均具有良好的耐受性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者探索了此轉(zhuǎn)化的合成應(yīng)用（Figure 4）。首先，當(dāng)作者利用芐基溴1和二硫化物5在克級規(guī)模下反應(yīng)仍可以以98%的產(chǎn)率得到硫醚產(chǎn)物7，證明了轉(zhuǎn)化的可規(guī)?；瘽摿Γ‵igure 4a）。隨后，作者利用硫醚產(chǎn)物7分別在不同溫度下通過mCPBA氧化，可以以93%和60%的產(chǎn)率得到砜39和亞砜40（Figure 4b）。緊接著，作者探索了其它不同芐基鹵化物和類鹵化物的普適性（Figure 4c）。實驗結(jié)果表明，芐醇不能參與反應(yīng)。當(dāng)使用芐基氟42反應(yīng)時，檢測到的轉(zhuǎn)化率可以忽略不計。與鍵能趨勢相一致的是，使用芐基氯43可以以76%的產(chǎn)率得到硫醚7，而使用芐基碘44可以以92%的產(chǎn)率得到7。此外，活化的醇45和46均具有反應(yīng)活性，可以分別以55%和46%的產(chǎn)率得到硫醚7。接下來，為了進一步證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者利用芐基氯47和二硫化物48，在最優(yōu)反應(yīng)條件下以38%的產(chǎn)率得到抗真菌硫醚產(chǎn)物sulconazole 49（Figure 4d）。最后，作者探索了該反應(yīng)是否可以應(yīng)用于半胱氨酸衍生的二硫化物。高興的是，當(dāng)使用半胱氨酸衍生的二硫化物51與蒽基溴化物50在標準條件下反應(yīng)可以以73%的產(chǎn)率得到生物偶聯(lián)硫醚產(chǎn)物52。此外，在40 ^oC下反應(yīng)9小時也可以以54%的產(chǎn)率得到硫醚產(chǎn)物52（Figure 4e）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了深入理解反應(yīng)機理，作者進行了一系列控制實驗（Figure 5）。當(dāng)使用對映體富集的溴化物53, ent（24% ee）參與反應(yīng)時，可以以82%的產(chǎn)率得到消旋產(chǎn)物55（Figure 5a）。立體化學(xué)信息的消失與通過碳正離子或自由基中間體的立體銷蝕化途徑相一致。此外，TEMPO參與的自由基捕獲實驗表明反應(yīng)中涉及自由基中間體（Figure 5b）。通過對產(chǎn)物活性的調(diào)查，作者得出分子ee消失的原因可能是硫醚產(chǎn)物與過量的二硫化物反應(yīng)的結(jié)果（Figure 5c）。硫捕獲實驗表明，溴化物可以作為內(nèi)部的還原試劑（Figure 5d）。溴化物與硫醚的競爭實驗表明，硫醚偶聯(lián)配偶體具有稍高的消耗速率（Figure 5e）。烷基二硫化物和芳基二硫化物的競爭實驗表明，兩種二硫化物具有幾乎相同的消耗速率（Figure 5f）。最后，二硫預(yù)催化劑潛伏效應(yīng)實驗表明鐵要么首先與底物相互作用，要么首先與二硫化物快速相互作用（Figure 5g）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

Elias Picazo課題組發(fā)展了一個鐵催化的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)，在無需還原劑和光氧化還原條件下，實現(xiàn)了芐基鹵化物與二硫化物的偶聯(lián)。該策略在無需使用腐蝕性試劑的條件下，提供了一個實用且通用的芐基硫醚合成途徑，且沒有觀察到副產(chǎn)物生成。機理研究表明立體銷蝕途徑可能涉及鐵和（擬）鹵化物底物之間的氧化斷裂事件、單電子步驟、反應(yīng)活性硫醚產(chǎn)物和溴化物形式的內(nèi)部還原劑。

文獻詳情：

Julius Semenya, Yuanjie Yang, Elias Picazo*. Cross-Electrophile Coupling of Benzyl Halides and Disulfides Catalyzed by Iron. J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c13984.

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