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JACS：鐵催化，芐基鹵與二硫化物的親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)
來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng) 2024-02-18
導(dǎo)讀：近日，美國(guó)南加州大學(xué)（University of Southern California）Elias Picazo課題組在無(wú)需使用還原劑和光氧化還原條件下實(shí)現(xiàn)了鐵催化，芐基鹵化物與二硫化物的親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了一系列硫醚的合成。此轉(zhuǎn)化可以避免硫誘導(dǎo)的催化劑中毒以及外源堿的使用，使得反應(yīng)具有廣泛的底物范圍，并且避免了消除過(guò)程的發(fā)生。此外，此新模式策略可成功應(yīng)用于二硫化合物生物偶聯(lián)、藥物合成、克級(jí)規(guī)模合成和產(chǎn)物的衍生化。機(jī)理實(shí)驗(yàn)解釋了兩種親電試劑之間的立體銷(xiāo)蝕過(guò)程。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c13984。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）芐基硫醚和二硫化物是地球上普遍存在的含硫有機(jī)化合物，其是有機(jī)體生長(zhǎng)所必需的營(yíng)養(yǎng)素。其中，胱氨酸二硫化物和谷胱甘肽二硫化物是對(duì)細(xì)胞健康至關(guān)重要的生物指標(biāo)（Figure 1a）。盡管芐基硫醚和二硫化物在許多領(lǐng)域具有重要意義，但二硫化物和烷基鹵化物的催化轉(zhuǎn)化目前仍少有探索。而涉及過(guò)渡金屬催化的反應(yīng)策略由于硫化物會(huì)使過(guò)渡金屬催化劑中毒而變得復(fù)雜化。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。自然界可以利用谷氨酰胺還蛋白(Grx)和鐵氧還蛋白(Fdx)等含鐵酶在一系列自由基反應(yīng)中直接激活靶蛋白或核苷還原中的二硫（Figure 1b）。此外，化學(xué)家們?cè)谔剿麒F催化的光氧化還原反應(yīng)、交叉偶聯(lián)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化等過(guò)程中展示出鐵幾乎不存在β-H消除副反應(yīng)的特性。最近，美國(guó)南加州大學(xué)Elias Picazo課題組在無(wú)需使用還原劑和光氧化還原條件下實(shí)現(xiàn)了鐵催化芐基鹵化物與二硫化物的親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列硫醚產(chǎn)物。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）首先，作者使用1-溴乙基苯1和二硫化物2作為模板底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)使用Fe(CO)5 (10 mol%)，在pinacolone (1.0 mL)中107 °C反應(yīng)24 h，可以以98%的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)的硫醚產(chǎn)物3（entry 6）。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)觀察表明，剩余的mass balance均是起始原料，且作者并沒(méi)有觀察到包括消除反應(yīng)副產(chǎn)物在內(nèi)的任何副產(chǎn)物?？刂茖?shí)驗(yàn)表明在沒(méi)有鐵存在或者沒(méi)有光照下反應(yīng)是不發(fā)生的。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同取代的芐基溴化物（Figure 2）和二硫化物（Figure 3）均具有良好的兼容性，以37-98%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的硫醚產(chǎn)物7-38。其中包括甲基、鹵素、甲氧基、三氟甲基、硝基、嘧啶、吡啶等一系列基團(tuán)在反應(yīng)中均具有良好的耐受性。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）接下來(lái)，作者探索了此轉(zhuǎn)化的合成應(yīng)用（Figure 4）。首先，當(dāng)作者利用芐基溴1和二硫化物5在克級(jí)規(guī)模下反應(yīng)仍可以以98%的產(chǎn)率得到硫醚產(chǎn)物7，證明了轉(zhuǎn)化的可規(guī)模化潛力（Figure 4a）。隨后，作者利用硫醚產(chǎn)物7分別在不同溫度下通過(guò)mCPBA氧化，可以以93%和60%的產(chǎn)率得到砜39和亞砜40（Figure 4b）。緊接著，作者探索了其它不同芐基鹵化物和類(lèi)鹵化物的普適性（Figure 4c）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芐醇不能參與反應(yīng)。當(dāng)使用芐基氟42反應(yīng)時(shí)，檢測(cè)到的轉(zhuǎn)化率可以忽略不計(jì)。與鍵能趨勢(shì)相一致的是，使用芐基氯43可以以76%的產(chǎn)率得到硫醚7，而使用芐基碘44可以以92%的產(chǎn)率得到7。此外，活化的醇45和46均具有反應(yīng)活性，可以分別以55%和46%的產(chǎn)率得到硫醚7。接下來(lái)，為了進(jìn)一步證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者利用芐基氯47和二硫化物48，在最優(yōu)反應(yīng)條件下以38%的產(chǎn)率得到抗真菌硫醚產(chǎn)物sulconazole 49（Figure 4d）。最后，作者探索了該反應(yīng)是否可以應(yīng)用于半胱氨酸衍生的二硫化物。高興的是，當(dāng)使用半胱氨酸衍生的二硫化物51與蒽基溴化物50在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)可以以73%的產(chǎn)率得到生物偶聯(lián)硫醚產(chǎn)物52。此外，在40 oC下反應(yīng)9小時(shí)也可以以54%的產(chǎn)率得到硫醚產(chǎn)物52（Figure 4e）。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）最后，為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Figure 5）。當(dāng)使用對(duì)映體富集的溴化物53, ent（24% ee）參與反應(yīng)時(shí)，可以以82%的產(chǎn)率得到消旋產(chǎn)物55（Figure 5a）。立體化學(xué)信息的消失與通過(guò)碳正離子或自由基中間體的立體銷(xiāo)蝕化途徑相一致。此外，TEMPO參與的自由基捕獲實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)中涉及自由基中間體（Figure 5b）。通過(guò)對(duì)產(chǎn)物活性的調(diào)查，作者得出分子ee消失的原因可能是硫醚產(chǎn)物與過(guò)量的二硫化物反應(yīng)的結(jié)果（Figure 5c）。硫捕獲實(shí)驗(yàn)表明，溴化物可以作為內(nèi)部的還原試劑（Figure 5d）。溴化物與硫醚的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)表明，硫醚偶聯(lián)配偶體具有稍高的消耗速率（Figure 5e）。烷基二硫化物和芳基二硫化物的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)表明，兩種二硫化物具有幾乎相同的消耗速率（Figure 5f）。最后，二硫預(yù)催化劑潛伏效應(yīng)實(shí)驗(yàn)表明鐵要么首先與底物相互作用，要么首先與二硫化物快速相互作用（Figure 5g）。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）Elias Picazo課題組發(fā)展了一個(gè)鐵催化的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)，在無(wú)需還原劑和光氧化還原條件下，實(shí)現(xiàn)了芐基鹵化物與二硫化物的偶聯(lián)。該策略在無(wú)需使用腐蝕性試劑的條件下，提供了一個(gè)實(shí)用且通用的芐基硫醚合成途徑，且沒(méi)有觀察到副產(chǎn)物生成。機(jī)理研究表明立體銷(xiāo)蝕途徑可能涉及鐵和（擬）鹵化物底物之間的氧化斷裂事件、單電子步驟、反應(yīng)活性硫醚產(chǎn)物和溴化物形式的內(nèi)部還原劑。文獻(xiàn)詳情：
Julius Semenya, Yuanjie Yang, Elias Picazo*. Cross-Electrophile Coupling of Benzyl Halides and Disulfides Catalyzed by Iron. J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c13984.
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