有機氟化物在藥物化學和材料科學領域中扮演著至關重要的角色。在眾多含氟結構單元當中，單氟烯烴因其在生物活性分子修飾中作為酰胺或烯醇類似物的巨大應用潛力而受到合成領域的持續(xù)關注。偕二氟環(huán)丙烷（gem-DFCPs）通過過渡金屬催化氟烯丙基偶聯(lián)反應轉化為其他含氟分子，尤其是單氟烯烴已經(jīng)取得了很大的進展，這些產(chǎn)物以直鏈選擇性為主（圖1a）。目前，從偕二氟環(huán)丙烷出發(fā)，通過3,3′-重排 （圖1b，上）和3,4′-氫遷移（圖1b，下）策略成功實現(xiàn)了支鏈選擇性的消旋單氟烯烴化合物的合成。然而，該方法僅局限于π-共軛的雙位點親核試劑，比如烯丙基硼酯、酮和腙等，并且只能利用偕二氟環(huán)丙烷作為氟烯丙基前體來合成消旋的單氟烯烴。這種對映選擇性反應面臨的主要挑戰(zhàn)在于親核試劑通常傾向于直鏈選擇性，主要是因為在以偕二氟環(huán)丙烷為前體的烯丙基金屬中間體中，位阻較小的碳原子更容易被親核進攻。因此，挑戰(zhàn)這種固有的反應性，能夠推動偕二氟環(huán)丙烷不對稱烯丙基偶聯(lián)反應的發(fā)展，從而實現(xiàn)單氟烯烴的對映選擇性合成。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。夏瑩研究員團隊前期一直致力于過渡金屬催化（含氟）小環(huán)化學的研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10626; ACS Catal. 2022, 12, 8857; Chem. Sci. 2022, 13, 12419; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304462; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307129; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202319647; Adv. Sci. 2024, 11, 2401243）。近日，四川大學夏瑩課題組實現(xiàn)了首例銠催化偕二氟環(huán)丙烷與吲哚的烯丙基偶聯(lián)反應，以優(yōu)異的支鏈選擇性和對映選擇性得到了吲哚取代的α-單氟烯烴產(chǎn)物（圖1c）。具體而言，大位阻雙齒膦配體的使用是取得高對映選擇性的關鍵，該反應具有廣泛底物兼容性和優(yōu)異官能團耐受性，為手性單氟烯丙基吲哚的合成提供了一個高效且通用的策略。
圖1.偕二氟環(huán)丙烷參與的區(qū)域選擇性開環(huán)烯丙基化反應
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在條件篩選過程中，作者考察了不同的銀鹽添加劑和溶劑對反應的影響，以及如何控制區(qū)域選擇性。有趣的是，在配體篩選中，作者發(fā)現(xiàn)空間位阻更小的配體，比如L2和L3，有利于形成具有R構型的產(chǎn)物3a，而隨著雙齒配體上空間位阻的增加（L1和L4），產(chǎn)物3a產(chǎn)生了ee值從低到優(yōu)異的S構型的趨勢，并最終得到主要構型為S，ee值93%的產(chǎn)物3a（圖2）。
通過對反應條件的優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)苯基取代的偕二氟環(huán)丙烷和2-甲基取代的吲哚在銠和大位阻配體L1作為催化劑的條件下，能夠以93%的收率，93% ee值和38：1的支鏈選擇性得到氟烯丙基化的吲哚3a, 通過單晶衍射實驗對3a的結構進行了確認，并在此最佳條件下探索了該反應的底物范圍（圖3）。作者首先考察了偕二氟環(huán)丙烷底物的官能團兼容性，發(fā)現(xiàn)偕二氟環(huán)丙烷上芳基的電性對反應的影響較小。間位和對位鹵素取代的苯基、鄰位取代的苯基、多取代苯基、稠芳和苯并雜環(huán)都能被很好地兼容。廣泛的官能團兼容性同樣適合于各位點取代的2-甲基吲哚，均能以令人滿意的產(chǎn)率、對映選擇性和支鏈選擇性得到預期產(chǎn)物。此外，該反應的底物范圍還能拓展到吲哚含氮部分，包括普通吲哚和多取代
圖3. 底物范圍考察
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）（1,2-或1,3取代-）的吲哚，以中等到較高產(chǎn)率和ee值得到多樣化的吲哚不對稱烯丙基化的產(chǎn)物。其中，3-取代和1,3-二取代的吲哚均能得到吲哚C2的不對稱烯丙基化產(chǎn)物，而普通吲哚（3ad）、N-甲基取代的吲哚（3ae）和3-甲基吲哚（3ag）在大位阻配體L1條件下轉化率很低，而換成位阻更小的L2或L5，則能得到選擇性非常好的目標產(chǎn)物。同時，作者也發(fā)現(xiàn)部分底物在當前反應條件下不能產(chǎn)生預期的產(chǎn)物，如烷基取代的偕二氟環(huán)丙烷和2,3-二甲基取代的吲哚（3ai）。作者考察了該反應在有機合成中的實用性（圖4）。對2-甲基取代的吲哚和1,2-二甲基取代的吲哚進行了放大實驗，其產(chǎn)率與選擇性與小量反應類似。此外，基于碳氟鍵的Kumada 類型偶聯(lián)反應，可以將產(chǎn)物中的碳氟鍵轉化為相應的芳基化偶聯(lián)產(chǎn)物4。
圖4. 合成應用
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者通過一系列機理實驗，包括偕二氟環(huán)丙烷的回收（圖5a）、不同配體條件下對回收的偕二氟環(huán)丙烷的反應性考察（圖5b）以及對其他苯并雜環(huán)的考察（圖5c），結合配體篩選時觀察到的結果，提出了可能的反應機理（圖5d）。首先，反應通過氧化加成實現(xiàn)C?C鍵活化，接著通過β?F消除進行C?F鍵的活化，并通過烯丙基偶聯(lián)反應形成新的C?C鍵。鑒于氧化加成和β?F消除過程均為立體保持，并且觀察到反應凈結果也是立體保持的，因此作者推測第三步的烯丙基偶聯(lián)過程也應該是立體保持。該立體保持烯丙基化過程可能通過球內(nèi)親電C?H鍵金屬化/還原消除過程，或者通過烯丙基銠中間體的專一立體翻轉，然后進行球外烯丙基取代反應實現(xiàn)。
圖5. 機理實驗和由此推測的催化循環(huán)
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
綜上所述，作者發(fā)展了一種銠催化吲哚與偕二氟環(huán)丙烷優(yōu)異支鏈和對映選擇性的烯丙基偶聯(lián)反應。該反應是第一個在偕二氟環(huán)丙烷的開環(huán)偶聯(lián)中同時具有高對映選擇性和高支鏈區(qū)域選擇性的例子，不僅具有廣泛的底物范圍，并且能夠高效生成多種取代的吲哚C2和C3氟烯丙基化產(chǎn)物，放大實驗和應用也證明了該方法在有機合成中的應用潛力。該團隊目前正致力于解釋這一偶聯(lián)反應的立體化學和支鏈區(qū)域選擇性。
Rhodium-Catalyzed Enantio- and Regioselective Allylation of Indoles with gem-Difluorinated Cyclopropanes
本文的第一作者是四川大學碩士研究生楊慧，通訊作者為四川大學華西公共衛(wèi)生學院（華西第四醫(yī)院）/生物治療全國重點實驗室夏瑩研究員。
Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202403602
夏瑩研究員簡介
夏瑩，四川大學華西生物治療國家重點實驗室和華西公共衛(wèi)生學院/華西第四醫(yī)院研究員、博士生導師，公共衛(wèi)生與預防醫(yī)學實驗中心主任。2010年本科畢業(yè)于北京理工大學。2010年至2015年在北京大學王劍波教授、張艷教授課題組攻讀博士學位。2015年至2019年先后在美國德州大學奧斯汀分校和芝加哥大學Guangbin Dong（董廣彬）教授課題組從事博士后研究工作。2019年加入四川大學開展獨立研究工作，研究興趣為過渡金屬催化的小環(huán)化學、不對稱催化和有機氟化學，目前所有文章（含合作）被引>5000次，h-index為36 （Scopus數(shù)據(jù)庫），獲得 2022 年 Thieme Chemistry Journals Award國際學術獎。課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/SCU-Xia_Ying。
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