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近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系劉志博教授團隊于《自然》雜志在線發(fā)表了題為“Covalent Targeted Radioligands Potentiate Radionuclide Therapy”的研究論文，報道了一類核藥物設(shè)計領(lǐng)域的顛覆性技術(shù)及優(yōu)異的臨床研究數(shù)據(jù)，有望改寫相關(guān)疾病的臨床診療指南。該工作基于現(xiàn)代共價藥物分子工程發(fā)展了一類新型藥物形式，即靶向共價放射性藥物（Covalent Targeted Radioligand，CTR），并從分子、細胞、小鼠及患者層面驗證了該平臺技術(shù)的有效性，突破了成纖維細胞活化蛋白（FAP，為泛癌種靶點）靶向放射配體因腫瘤攝取、滯留不足導(dǎo)致療效不佳的瓶頸（圖1）。據(jù)了解，這是Nature雜志自1977年以來首次發(fā)表核素治療相關(guān)的工作。

圖1 靶向共價放射性藥物工作原理及其優(yōu)勢

CTR在體內(nèi)的工作模式如圖1b所示。CTR可以是一個三功能配體，通過在適宜位置和取向上安裝基于二代“點擊化學(xué)”硫（Ⅵ）-氟交換反應(yīng)（SuFEx）的“潛彈頭”（latent warhead），實現(xiàn)配體在不損失親和力的情況下對靶蛋白的共價連接，從而將攜帶核素的螯合劑不可逆地修飾到靶蛋白上。當CTR到達腫瘤時，先非共價地結(jié)合靶標，后通過鄰近效應(yīng)加速不可逆的共價連接，在加強親和力的同時將腫瘤清除率降至最低。而其他未結(jié)合靶標的自由CTR則被快速排出體內(nèi)。得益于“潛彈頭”的相對生物正交性，CTR的脫靶共價連接有限，因此其系統(tǒng)毒性可被有效控制。值得一提的是，該研究首次報道了在人體中含SuFEx共價彈頭分子的藥代動力學(xué)研究，并驗證了其在放射配體這一新興藥物形式上的匹配性。

1. CTR-FAPI不可逆地選擇性共價連接FAP

對共價彈頭的合理應(yīng)用是CTR成功的關(guān)鍵因素之一。通過對FAP口袋殘基的分析和共價對接，研究者在小鼠腫瘤模型中的初步研究發(fā)現(xiàn)：盡管在現(xiàn)有放射配體FAPI-04上安裝磺酰氟彈頭可提高腫瘤攝取，但存在由于彈頭反應(yīng)活性過高導(dǎo)致的穩(wěn)定性問題。經(jīng)彈頭篩選，研究者采用放射自顯影（Autoradioluminography）發(fā)現(xiàn)安裝間位取代的氟代硫酸脂彈頭不僅可在試管中實現(xiàn)超過80%的FAP共價結(jié)合，且在6天內(nèi)幾乎沒有解離。進一步，研究者通過二級質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)所設(shè)計CTR-FAPI分子的共價連接殘基位點主要為Y210和Y450，并通過分子動力學(xué)模擬驗證了其共價結(jié)合構(gòu)象的合理性和穩(wěn)定性。

關(guān)于共價藥物的一個普遍擔憂是難以預(yù)知的脫靶毒性。由于放射配體普遍具有高親水性且包含多電荷螯合劑，大多數(shù)放射配體對細胞膜的被動滲透性有限，因此CTR對胞內(nèi)蛋白的脫靶作用可能不是問題。研究人員主要考察了CTR-FAPI對FAP同源膜蛋白的選擇性，發(fā)現(xiàn)其仍能保持10⁴倍的高度FAP選擇性。此外，在小鼠血漿和患者尿液中，CTR-FAPI也顯示出極低的脫靶反應(yīng)性。

2. CTR-FAPI展現(xiàn)更佳的PET成像對比度

圖2 靶向共價放射性藥物在動物模型中顯示更高的腫瘤攝取

基于一系列分子實驗和細胞驗證，研究人員分別在FAP高表達的細胞來源移植小鼠模型（Cell-derived xenograft，CDX）和患者來源移植小鼠模型（Patient-derived xenograft，PDX）中進一步驗證，發(fā)現(xiàn)Ga-68(t_1/2="67" min)標記的CTR-FAPI（即[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-mFS）顯示出比原始FAPI高2倍以上的腫瘤攝取，而健康組織中的攝取迅速清除（圖2）。在一項初步的腫瘤成像臨床研究中，這一策略比其他方法（包括傳統(tǒng)FAPI-PET/CT）識別出了更多的甲狀腺髓樣癌病灶，并通過手術(shù)和病理研究確認了這些病灶為真陽性（圖3）。以上結(jié)果說明CTR-FAPI有潛力成為下一代更高靈敏度的FAPI-PET探針。

圖3 靶向共價放射性藥物在癌癥病人中靈敏度高，可以發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物難以診斷的腫瘤病灶

3. CTR通過提高滯留增強靶向放射性核素治療

圖4 [¹⁷⁷Lu]CTR-FAPI可幾乎完全抑制腫瘤生長，并延長小鼠生存期。a、治療方案；b、腫瘤生長曲線；c、生存曲線

研究者進一步地采用長半衰期的Y-86（t_1/2="14.7h）正電子核素考察了CTR-FAPI的長時間藥代動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)腫瘤處攝取的積分下面積（area under curve， AUC）增加約10倍?；贚u-177（t_1/2="6.7d）標記的CTR-FAPI劑量學(xué)估算同樣說明腫瘤有效劑量提高了10倍左右。最終，研究者分別采用β-（Lu-177）和α-放射性核素（Ac-225, t_1/2="9.9 d）標記CTR-FAPI，在后續(xù)治療中幾乎完全抑制了小鼠的FAP高表達皮下腫瘤生長（圖4）。在另一種靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的SuFEx工程化放射配體也顯示出更強的治療效果。由于可連接SuFEx彈頭的蛋白質(zhì)較為廣泛，這一策略或可用于靶向其他靶點的放射性藥物，并為調(diào)控其他低分子量偶聯(lián)類藥物的藥代動力學(xué)提供了新途徑。

北京大學(xué)/昌平實驗室的劉志博為該論文通訊作者。昌平實驗室崔希洋副研究員（北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院原博雅博士后）、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院李詝主治醫(yī)師、國家癌癥中心/醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院孔梓任醫(yī)師為論文共同第一作者。該研究成果得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、北京分子科學(xué)國家研究中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、昌平實驗室、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院等機構(gòu)和項目的資助。該研究還得到了國家癌癥中心/醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院頭頸外科劉紹嚴主任，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科楊志主任，北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科霍力主任，北大王初教授課題組，北大分析測試中心周文和劉霞老師，以及北大天然藥物與仿生藥物國重室王倩老師等的大力支持和幫助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07461-6