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雖然芳香環(huán)是藥物活性化合物中的常見組成部分，但這些骨架的存在給藥物的可開發(fā)性帶來了一些不利因素。用非芳香族等排體結(jié)構(gòu)來替代芳香族結(jié)構(gòu)可以有效改善藥物的非最佳效能、代謝穩(wěn)定性、溶解度和親脂性。此外，由于芳香環(huán)是平面的且缺乏三維性，而大多數(shù)藥物靶點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)是手性的。因此，所替換的電子等排體的立體化學(xué)構(gòu)型可以提供一個(gè)額外的機(jī)會，來提高衍生配體對靶受體的親和力。這種方法的一個(gè)顯著不足是缺乏從簡單易得的前體，利用簡單和可規(guī)?；拇呋侄蝸韺τ尺x擇性的合成候選電子等排體。最近，美國波士頓學(xué)院（Boston College）Eranthie Weerapana與James P. Morken課題組和美國斯坦福大學(xué)（Stanford University）James K. Chen聯(lián)合報(bào)道了新穎的鈀催化策略，將烴類衍生的前體轉(zhuǎn)化為手性含硼nortricyclanes。且將nortricyclanes引入到藥物分子骨架中可以有效改善其生物物理性質(zhì)和活性（Fig. 1）。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：Nature）

首先，作者以雙硼底物5為模板底物進(jìn)行了條件篩選。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)使用5（1.0 equiv），溴苯（1.5 equiv），Pd(OAc)₂（2 mol%），(S,S)-L1（3 mol%），Na₂CO₃（1.5 equiv），在THF/H₂O中反應(yīng)，可以以97%的產(chǎn)率，97:3 dr得到產(chǎn)物9。在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 2a）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明簡單取代的芳基溴均可順利參與轉(zhuǎn)化，以良好的產(chǎn)率（56-97%）和對映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物。其中缺電子親電試劑(11,12)和富電子親電試劑(13,15)均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，但強(qiáng)吸電子的硝基芳烴親電試劑(16)產(chǎn)率有所降低。此外，雜環(huán)親電試劑同樣可以參與反應(yīng)，以77-94%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物20-23。值得一提的是，未保護(hù)的苯胺和酚似乎不會干擾該過程，并且將其擴(kuò)展到非芳香族親電試劑(24, 25)也可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。

為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者進(jìn)行了克級規(guī)模合成（Fig. 2b）和產(chǎn)物的合成轉(zhuǎn)化（Fig. 2c）。首先，5可以直接利用廉價(jià)的市售降冰片二烯和B₂(pin)₂在多克（7.3 g）規(guī)模上制備。而5的反應(yīng)可以在5.0 mmol的規(guī)模上進(jìn)行，只要將反應(yīng)時(shí)間延長至24 h，鈀的用量僅為0.5 mol%，就可以92%的收率得到產(chǎn)物。此外，產(chǎn)物7中的硼酯可以通過鋅催化的交叉偶聯(lián)(26, 92%)、銅催化烯丙基化和羧化(27, 90%和28, 87%)、直接胺化(29, 57%)、同系化(30, 94%)或轉(zhuǎn)化為醇(31, 98%)。

（圖片來源：Nature）

機(jī)理研究提供了一種可能的途徑，可以從底物衍生的環(huán)酸鹽絡(luò)合物32中得到產(chǎn)物（Fig. 3a），此類化合物在作者先前的研究中有過報(bào)道（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17815）。作者利用DFT計(jì)算確定了鈀-烯烴絡(luò)合物(GS0)反應(yīng)路徑的自由能分布，該絡(luò)合物是由LPd(0)與親電試劑發(fā)生氧化加成，隨后與32結(jié)合得到的。在一種途徑(路徑A，紅色)中，烯烴(TS1a)的碳鈀化得到Pd(II)中間體GS1a，隨后GS1a可能會被TS2a置換Pd(II)，其中有機(jī)硼作為親核試劑同時(shí)釋放和還原金屬。另一種途徑中(路徑B，藍(lán)色)，在與Pd(II)結(jié)合時(shí)，烯烴可能具有足夠的親電性經(jīng)歷與TS1b的親核鈀化得到GS1b，隨后經(jīng)歷直接的還原消除得到產(chǎn)物。計(jì)算結(jié)果表明，碳鈀化途徑的能量較低，且與親核鈀化步驟相比，烯烴遷移插入產(chǎn)生GS1a的能壘要低得多(0.7 kcal mol^-1和18.7 kcal mol^-1)。在GS1a中，溴的解離使得TS2a在19.4 kcal mol^?1的能壘下發(fā)生Pd(II)的閉環(huán)還原取代（Fig. 3c）。值得注意的是，TS1a產(chǎn)生的¹³C動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)的計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)果相吻合（Fig. 3b）。值得注意的是，鈀催化5的偶聯(lián)在C2處顯示出可忽略不計(jì)的KIE，這與基于碳鈀化的機(jī)理一致，與親核鈀化途徑不一致。根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)，作者得出碳鈀化步驟是對映選擇性的決定步驟（Fig. 3d）。

（圖片來源：Nature）

為了確定nortricyclanes骨架是否適合用于生物活性分子，作者利用33的兩個(gè)對映體分別制備了脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑URB597的手性電子等排體類似物，并對其進(jìn)行分析（Fig. 4）。值得注意的是，雖然獲得的電子等排體類似物的分子量與URB597相似，但它們在水緩沖液中的溶解度提高了10倍，同時(shí)保持了相當(dāng)?shù)挠H脂性(α log D)。除此之外，通過小鼠肝微粒體測定，電子等排體類似物相對于URB597表現(xiàn)出明顯增加的代謝穩(wěn)定性。接下來，作者通過定量活性的蛋白質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)比較了化合物(R,S)-33和(S,R)-33。雖然實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明(R,S)-33和(S,R)-33的抑制作用不如URB597，但這兩種電子等排體類似物仍然具有抑制FAAH的能力，并且表現(xiàn)出不同的抑制作用。

（圖片來源：Nature）