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酶可往,鐵亦可往:非天然酶功能啟發(fā)的鐵催化sp3-碳氫鍵伯胺化

來源:化學加公眾號   賈知軍余沛源團隊   2024-09-02
導(dǎo)讀:近日,受到酶促sp3-碳氫鍵伯胺化的非天然功能啟發(fā),四川大學的賈知軍教授團隊和南方科技大學的余沛源教授團隊合作,開發(fā)了一種全新的鐵催化sp3-碳氫鍵伯胺化的方法。相關(guān)成果以“Iron-Catalyzed Primary Amination of C(sp3)?H Bonds”發(fā)表在《JACS》。

氮原子廣泛存在于活性分子和功能材料中。特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域,美國FDA批準的小分子藥物中,超過80%的結(jié)構(gòu)中至少含有一個氮原子。其中,伯胺是一種特別重要的藥效官能團,其引入往往能極大的改變化合物的生理活性。2022年全球銷售額排名前200的小分子藥物中有20%以上至少含有一個伯胺基團,其中就包括fingolimod,lisdexamfetamine,sitagliptin,和pregabalin等重磅藥物(圖1A)。此外,伯胺也是一類重要化工合成中間體,可用于仲胺、叔胺、羥胺和含氮雜環(huán)化合物的高效合成。傳統(tǒng)的伯胺合成方法采用“預(yù)官能團化”策略。即首先在原料的目標位點引入一個特定的官能團,然后再將其轉(zhuǎn)化為伯胺(圖1B)。在大多情況下,每種前體的制備都需要多步合成,這大大降低了工藝的步驟效率和原子經(jīng)濟性。因此,發(fā)展伯胺化合物的簡單高效合成方法一直是化學家們的研究熱點。

碳氫鍵活化被認為是有機化學中的圣杯,將sp3-碳氫鍵直接高效轉(zhuǎn)化為伯胺無疑具有優(yōu)越的原子經(jīng)濟性及重要的應(yīng)用價值。目前,雖然化學家們已經(jīng)實現(xiàn)了從sp3-碳氫鍵合成具有保護基或取代基的胺類化合物的方法,但是還需進一步去除產(chǎn)物中的相應(yīng)保護基或取代基才能獲得伯胺。迄今為止,僅2018年諾貝爾化學獎獲得者Frances. H. Arnold教授基于細胞色素P450的非天然酶催化策略,首次實現(xiàn)了一類生物合成和化學合成中均未報道的sp3-碳氫鍵伯胺化反應(yīng)。雖然該酶促反應(yīng)條件綠色溫和,且針對特定底物實現(xiàn)了高選擇性,但是其方法仍存在不足,如不適用于復(fù)雜活性分子的伯胺化后修飾等(圖1C)。

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圖1.伯胺化合物的合成

從上個世紀50年代起,通過模擬天然酶功能而開發(fā)的仿生催化劑極大地促進了合成化學的發(fā)展。自2013年起,基于對有機化學反應(yīng)策略和思路的模仿,F(xiàn)rances. H. Arnold教授開創(chuàng)性的通過酶定向進化策略,發(fā)展了一系列非天然酶催化反應(yīng),極大的推動了生物催化領(lǐng)域的發(fā)展。從非天然酶催化這個新的領(lǐng)域中汲取靈感,有望為傳統(tǒng)的仿生催化領(lǐng)域帶來新的機遇。近日受到sp3-碳氫鍵伯胺化的非天然功能啟發(fā),四川大學的賈知軍教授團隊和南方科技大學的余沛源教授團隊合作,開發(fā)了一種全新的鐵催化sp3-碳氫鍵伯胺化的方法。該方法反應(yīng)條件綠色溫和,以水為溶劑,空氣條件下即可進行。從簡單的各類烷烴到復(fù)雜的生物活性分子等各種底物,都可以通過該方法以優(yōu)異的產(chǎn)率和選擇性獲得相應(yīng)的伯胺化合物圖2)。相關(guān)成果以“Iron-Catalyzed Primary Amination of C(sp3)?H Bonds”發(fā)表在《JACS》。

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圖2.鐵催化的sp3-碳氫鍵伯胺化反應(yīng)

在已往的碳氫鍵胺化反應(yīng)研究中,利用非保護的金屬氮賓中間體實現(xiàn)了sp2-碳氫鍵的伯胺化反應(yīng)。因此,如何將伯胺化反應(yīng)的位點從sp2-碳氫鍵轉(zhuǎn)移到sp3-碳氫鍵充滿了挑戰(zhàn)性。本文作者在仔細研究了化學催化和酶催化體系后,推測金屬催化劑的配體和反應(yīng)溶劑可能會對非保護氮賓中間體的反應(yīng)活性產(chǎn)生較大影響,進而改變反應(yīng)途徑。為了驗證猜想,作者首先以4-氟乙苯為底物,在不同溶劑中使用一系列金屬卟啉類仿生催化劑進行了大量反應(yīng)篩選。結(jié)果顯示八氯酞菁鐵催化劑(FeIICl8Pc)能夠在純水中以47%的分離收率獲得目標的sp3-碳氫鍵伯胺化產(chǎn)物。通過進一步條件優(yōu)化,作者發(fā)現(xiàn)加入5%的1,4-dioxane作為助溶劑可將產(chǎn)率提高到68%。此外,由于催化劑在水溶液中的溶解性和分散性有限,作者進一步探索了各種催化劑的固載方法,以改善催化劑在水相中的分散性,提高催化效率。結(jié)果表明,使用硅膠固載可將產(chǎn)率進一步提高到76%。

在獲得了最優(yōu)的反應(yīng)條件后,作者對該方法的底物適用范圍進行了考察。各種官能團取代的底物均可兼容,sp3-碳氫鍵的類型可擴展至芐位,烯丙位,甚至是簡單的非活化烷烴,該方法展現(xiàn)出了廣泛的底物適用性圖3A)。作者也進一步將該方法應(yīng)用于多種生物活性分子的伯胺化后修飾中。這些化合物包括環(huán)氧化酶(COX)抑制劑(3az 和 3ba)、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑(3bb)、萜類化合物(3bc)、維生素(3bd)、類固醇激素(3be)、和離子通道阻斷劑(3bg)等(圖 3B)。作者還將該方法應(yīng)用于藥物分子美金剛的克級合成(圖 3C),進一步證明了該方法的合成實用性。最后,作者通過一系列的機理實驗研究表明,該反應(yīng)發(fā)生sp3-碳氫鍵伯胺化的選擇性主要是由催化劑所決定的,且水對反應(yīng)活性的提升至關(guān)重要。此外,作者通過一系列自由基實驗和密度泛函理論(DFT)計算揭示了碳氫鍵活化的關(guān)鍵活性物種為質(zhì)子化的鐵氮賓中間體(Int1),該活性物種首先活化底物中的sp3-碳氫鍵,進而發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移生成碳自由基,隨后發(fā)生快速的自由基反彈生成伯胺產(chǎn)物(圖 3D)。

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圖3.反應(yīng)底物范圍考察和機理研究

總之,作者基于非天然酶功能啟發(fā)的仿生催化理念,發(fā)展了一種新的鐵催化sp3-碳氫鍵伯胺化方法,解決了當前相應(yīng)酶促反應(yīng)的一些局限性,為伯胺化合物的綠色合成提供了新的手段。同時該工作也是化學方法學發(fā)展中化學到酶學再到化學螺旋式發(fā)展的體現(xiàn)。

文獻詳情:

Iron-Catalyzed Primary Amination of C(sp3)–H Bonds 
Ye Liu,Yu Chen,Yu-Jie Zhao, Guo-Qing Zhang, Yongxiang Zheng, Peiyuan Yu*, Peng Chen*, Zhi-Jun Jia*
J. Am. Chem. Soc. 2024,
https://doi.org/10.1021/jacs.4c05407

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