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上海師范大學趙寶國教授與陳雯雯教授團隊JACS：羰基催化策略實現(xiàn)炔丙胺對α,β-不飽和酮的不對稱α-C-H共軛加成反應

來源：上海師范大學 2024-09-23

導讀：由于炔丙基胺的α C-H鍵的酸度低和NH2基團的親核干擾，炔丙基胺與α，β-不飽和酮的直接不對稱α-C-H共軛加成仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。上海師范大學趙寶國教授與陳雯雯教授團隊基于羰基催化的策略，發(fā)展了新型的手性吡哆醛催化劑，實現(xiàn)了炔丙基胺與α，β-不飽和酮的直接不對稱α-C-H共軛加成反應。相關成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c09840。

正文

炔丙胺α C-H鍵對親電試劑的直接不對稱加成是構建手性α-取代炔丙胺化合物的高效策略。然而，N-未保護的炔丙基胺卻難以對α,β-不飽和酮進行直接的α-C-H 共軛加成，主要是由于炔丙基胺α-C-H 鍵的酸性非常低 (pKa ~ 42.6)，難以去質子化形成用于引發(fā)加成的活性碳負離子中間體；其次，炔丙胺中裸露的氨基以及炔基均為高活性官能團，會干擾反應或毒化催化劑；此外，與醛和亞胺相比，α,β-不飽和酮的親電性較弱，并且在惰性伯胺的羰基催化α-C-H 轉化中顯示出低得多的反應活性。因此，實現(xiàn)炔丙胺α C-H鍵對α,β-不飽和酮的不對稱加成反應具有較大的挑戰(zhàn)性。

羰基催化是一種通過形成亞胺來活化伯胺α C-H鍵的高效策略。近年來，上海師范大學趙寶國教授、陳雯雯教授團隊一直致力于羰基催化未保護伯胺的不對稱α-C-H鍵官能團化研究，成功實現(xiàn)了活化的伯胺，如α-氨基酸酯，與不同的親電試劑的多種不對稱轉化，例如甘氨酸酯的不對稱仿生Mannich反應（Science. 2018, 360, 1438，）、仿生Aldol反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20166）、Michael加成反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10588)、不對稱烯丙基化反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200850) 以及丙氨酸酯的不對稱烷基化反應 (ACS Catal. 2023, 13, 9150-9157)，得到一系列手性氨基酸衍生物。對于惰性伯胺如芐胺和炔丙基胺，也成功實現(xiàn)了它們對高活性親電試劑（如醛和三氟甲基酮）的不對稱加成 (Nat. Catal. 2022, 5, 1061-1068; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206111)。最近，該團隊基于羰基催化策略，通過使用一種具有苯-吡啶聯(lián)芳基骨架與大位阻酰胺側鏈的新型吡哆醛作為羰基催化劑，成功實現(xiàn)了N-未保護的炔丙胺對低活性α,β-不飽和酮的首次對映選擇性α-C-H共軛加成，隨后共軛加成產(chǎn)物進行原位分子內環(huán)化，以良好的收率和優(yōu)秀的立體選擇性 (高達>20:1 dr，99% ee) 高效構建了一系列手性多取代1-吡咯啉衍生物。該工作提供了一種合成具有重要生物活性的手性1-吡咯啉的高效、直接的方法，也是仿生有機催化惰性C-H鍵的直接不對稱官能化的重要實例。

經(jīng)過一系列條件篩選，作者在最優(yōu)條件下分別考察了炔丙胺和α,β-不飽和酮的底物范圍。無論是富電子或缺電子的芳基炔丙胺，還是烷基取代的炔丙胺，都能與苯基或環(huán)丙基取代的α,β-不飽和酮順利地進行不對稱α-C共軛加成反應(60-92% yield，dr>20:1, 92-99%ee)。當α,β-不飽和酮連接不同的官能團，如芳基、雜環(huán)、烯基、或炔基等時，反應均具有良好的收率和立體選擇性。單烷基和二烷基取代的α,β-不飽和酮仍然以中等至良好的產(chǎn)率產(chǎn)生1-吡咯啉類產(chǎn)物，同時保持良好的非對映選擇性和對映選擇性。當使用含有衍生自香茅醛、D-葡萄糖、克唑替尼中間體或雌二醇的手性α,β-不飽和酮為底物時，反應也可以順利進行，以良好的產(chǎn)率和非對映選擇性得到相應的目標產(chǎn)物。

為了證明該轉化的實用性，作者分別進行了α，β-不飽和酮2a和2ab的克級反應，均能以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性與非對映選擇性得到相應的手性1-吡咯啉3a和3ab。

該反應的產(chǎn)物具有良好的合成應用。在Lindlar催化劑存在下，化合物3a能被氫化成順式烯基取代的1-吡咯啉5，同時對映體純度沒有損失。當使用Pd/C作為催化劑，3ab的碳碳三鍵可以被完全氫化，以94%的收率和98% ee得到烷基取代的1-吡咯啉6。用氫化二異丁基鋁（DIBAL-H）可以實現(xiàn)內亞胺基團的選擇性還原，以93%收率和98% ee得到單一立體異構體7。此外，3ab可與烯丙基氯化鎂反應，得到手性多取代吡咯烷8作為單一異構體（91% yield，99% ee）。

在前期的研究基礎上，作者提出了該反應可能的機理。在堿NaOH的存在下，吡哆醛催化劑4f轉化為鈉鹽9。9與炔丙胺1縮合得到亞胺10?；衔?/span>10的α C-H鍵被NaOH去質子化，形成離域的α-氨基碳負離子中間體11，然后經(jīng)歷與α,β-不飽和酮2的不對稱1,4-共軛加成，隨后水解，得到中間體14，并再生吡哆醛催化劑9，完成催化循環(huán)。中間體14通過分子內環(huán)化原位轉化為最終產(chǎn)物暨炔基取代的1-吡咯啉3。此外，作者也通過計算提出了下圖所示的可能的過渡態(tài)12a，對反應的立體選擇性控制進行了解釋。值得指出的是，鈉離子與吡哆醛物種和α，β-不飽和酮配位，不僅增強了α，β-不飽和酮的親電性，而且使兩種反應物以特定的空間排列結合在一起，促進了共軛加成，并實現(xiàn)了出色的立體控制。此外，具有較小苯-吡啶骨架的吡哆醛催化劑4f比萘環(huán)-吡啶骨架的催化劑誘導出更高的對映選擇性。這可能是由于4f中吡啶環(huán)上下兩側之間的空間位阻差異更大，使得上側面更有利于α，β-不飽和酮的接近，從而實現(xiàn)更好的立體控制。

該反應存在明顯的同位素效應，KIE值為3.2，表明亞胺 10 的去質子化生成中間體11 可能是反應的決定性步驟。同時，作者也進行了Hammett 的研究。對位取代的炔丙胺 1 與α,β-不飽和酮 2a 反應，以 log(k_X/k_H) 對取代基常數(shù) σ_p 做Hammett曲線，得到了一條斜率為正的直線 (ρ = 0.53)，表明吸電子取代基會加速反應的進行。

總結

上海師范大學趙寶國教授和陳雯雯教授團隊利用大位阻酰胺側鏈手性吡哆醛催化劑，在溫和條件下成功實現(xiàn)了炔丙胺對α,β-不飽和酮的直接不對稱α-C-H 共軛加成反應。加成產(chǎn)物進行原位分子內環(huán)化，以良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的立體選擇性構建了一系列手性1-吡咯啉衍生物。該研究展示了仿生羰基催化劑在惰性C-H鍵不對稱官能化中的強大作用，大大拓展了基于維生素B₆的仿生催化化學。

文獻詳情：

Direct Enantioselective α-C–H Conjugate Addition of Propargylamines to α,β-Unsaturated Ketones via Carbonyl Catalysis

Ruixin Zhang^{?, Jiwei Xu}^?, Siqi Liu, Shibo Si, Jiayao Chen, Lingxiao Wang, Wen-Wen Chen*, Baoguo Zhao*

J. Am. Chem. Soc. 2024,

https://doi.org/10.1021/jacs.4c09840

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來源：上海師范大學 2024-09-23