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與 Pd、Ni 和 Cu 等其他過渡金屬不同，金具有獨特的反應(yīng)性，在過去二十年中已成為有機化學(xué)中一個極具吸引力的研究領(lǐng)域。但由于Au(I)/Au(III)電對的高氧化電位，實現(xiàn)金催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)頗具挑戰(zhàn)。金催化芳基鹵化物的交叉偶聯(lián)是金化學(xué)的前沿技術(shù)，此前研究主要集中于活性較高的芳基重氮鹽和活性稍低的芳基碘化物（圖2a, b, c），芳基溴化物因難以發(fā)生氧化加成反應(yīng)，在金催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中被視為活性很低的底物，開發(fā)溫和條件下金催化芳基溴化物的偶聯(lián)策略一直是研究難點（圖2c, d）。 

圖2. 金催化芳基鹵化物的交叉偶聯(lián)及金(I)的氧化加成

夏中華研究員長期從事光誘導(dǎo)金催化領(lǐng)域的研究工作。2019年，Fensterbank和夏中華合作報道了Au(I)和Ir(III)催化的鄰-炔基苯酚與碘代炔烴的炔基環(huán)化反應(yīng)，首次提出了光敏化能量轉(zhuǎn)移 (photosensitized energy transfer）促進碘代炔烴對于金(I)配合物的氧化加成(詳見Nat. Chem., 2019, 11, 797-805；https://www.x-mol.com/news/18477) 。2024年，夏中華課題組報道了光誘導(dǎo)金催化的酯化反應(yīng)，通過能量轉(zhuǎn)移 (EnT) 發(fā)生金(III)的還原消除過程，實現(xiàn)了芳基碘化物與羧酸的C-O偶聯(lián)反應(yīng)（詳見JACS Au, 2024, 4, 3084–3093. https://mp.weixin.qq.com/s/CoeLWqxDoaLZhAHQXWgBGw）。最近，北京理工大學(xué)夏中華課題組報道了光誘導(dǎo)金催化芳基溴化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)（圖 2e）。相關(guān)工作以“Photosensitized gold-catalyzed cross-couplings of aryl bromides”為題發(fā)表在國際知名期刊《J. Am. Chem. Soc.》上。

圖3. 機理推測與驗證實驗

受半不穩(wěn)定P, N-配體在金催化芳基碘化物交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用啟發(fā)，結(jié)合前期光誘導(dǎo)金催化研究（Nat. Chem., 2019, 11, 797-805；JACS Au, 2024, 4, 3084–3093），設(shè)想利用可見光能量，通過兩個獨立的光誘導(dǎo)能量轉(zhuǎn)移（EnT）過程（圖3a），實現(xiàn)芳基溴化物與Au(I)的氧化加成和芳基-Au(III)羧酸鹽的還原消除，構(gòu)建金催化芳基溴化物的交叉偶聯(lián)新途徑。以4-溴苯甲醚和對甲苯甲酸為模型底物，在傳統(tǒng)金催化加熱條件下無目標產(chǎn)物生成，而在藍色LED照射下，加入光催化劑[Mes-Acr-Me]⁺[ClO₄]^-，能以99%的產(chǎn)率得到C-O偶聯(lián)產(chǎn)物（圖3b）。

圖4. 反應(yīng)條件篩選

作者選擇對溴苯甲醚1a和對甲基苯甲酸2a為底物對反應(yīng)條件進行優(yōu)化，通過大量的條件篩選，確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件。通過條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，半不穩(wěn)定P, N-配體金催化劑MeDalphosAuCl、AgSbF₆、吖啶鹽光催化劑等對反應(yīng)至關(guān)重要，反應(yīng)在空氣氛圍和多種溶劑中均可進行（圖4）。

圖5. 不同芳基鹵化物的敏化或直接激發(fā)實驗

圖6. 機理研究

通過不同芳基鹵化物與對甲苯甲酸的反應(yīng)、直接激發(fā)實驗和分子內(nèi)競爭實驗，證實反應(yīng)體系中發(fā)生的是光敏化能量轉(zhuǎn)移（EnT）途徑而非光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（PET）過程（圖5）。更進一步的機理研究（圖6），通過NMR光譜、熒光淬滅實驗和DFT計算等手段，對氧化加成、轉(zhuǎn)金屬化和還原消除等基元步驟進行研究。結(jié)果表明，光敏劑和藍光能顯著加速氧化加成反應(yīng)；轉(zhuǎn)金屬化步驟中，羧酸銀是關(guān)鍵中間體；還原消除步驟中，光激發(fā)能促使芳基-Au(III)羧酸鹽發(fā)生還原消除生成產(chǎn)物。

圖7. 羧酸和芳基溴化物底物范圍

該反應(yīng)對芳基和烷基羧酸以及芳基溴化物具有較廣泛的底物適應(yīng)性（圖7）。芳基羧酸上的電子中性、富電子和吸電子基團，以及烷基羧酸包括伯、仲、叔羧酸都能順利反應(yīng)；芳基溴化物上不同位置帶有不同取代基時，富電子芳基溴化物更有利于反應(yīng)，吸電子芳基溴化物反應(yīng)產(chǎn)率較低。

圖8. 適用于其他體系

該光/金催化體系還適用于C-C、C-N和C-S等其他交叉偶聯(lián)反應(yīng)（圖8），成功合成了一系列相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物，拓展了該催化體系的應(yīng)用范圍。

圖9. FXR激動劑的篩選與鑒定

鑒于金催化劑的生物相容性和光化學(xué)反應(yīng)條件的溫和性，以FXR為模型進行生物活性篩選（圖9）。發(fā)現(xiàn)化合物14是一種新型FXR激動劑，能有效激活FXR轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平，顯著減輕肝細胞中油酸誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累且無細胞毒性。

夏中華研究員團隊通過可見光驅(qū)動策略，實現(xiàn)了新型金催化芳基溴化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。并且這種光誘導(dǎo)金催化芳基溴化物的交叉偶聯(lián)，也適用于其他 C-C、C-N 和 C-S 鍵的形成。實驗和理論研究表明，這種光誘導(dǎo)金催化芳基溴化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，涉及兩個獨立的光誘導(dǎo)能量轉(zhuǎn)移（EnT）過程：首先，芳基溴化物與 Au(I)發(fā)生氧化加成反應(yīng)，形成芳基 Au(III)復(fù)合物；接著，激發(fā)態(tài)芳基 Au(III)復(fù)合物發(fā)生還原消除反應(yīng)，再生出 Au(I)。這種新的協(xié)同催化途徑凸顯了通過激發(fā)態(tài)有機金配合物進行光化學(xué)金催化的巨大潛力。此外，由于這種光/金催化方案的生物相容性和溫和性，它為藥物化學(xué)家在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)方面探索新的化學(xué)空間提供了有力的工具。 

上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金(22201019)的支持。本文第一作者為北京理工大學(xué)博士生武佳文和北京大學(xué)郭富生博士。感謝北京大學(xué)雷曉光教授和郭富生博士在本文生物活性測試方面的工作與支持，感謝中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院易陳菊研究員的討論與支持。本文通訊作者為北京理工大學(xué)夏中華研究員。

夏中華，北京理工大學(xué)研究員，博士生導(dǎo)師。中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院碩士，導(dǎo)師朱強；法國索邦大學(xué)Sorbonne Université博士，導(dǎo)師Louis Fensterbank；日本東京大學(xué)特任研究員Project Researcher，合作導(dǎo)師Shū Kobayashi。夏中華研究員課題組研究領(lǐng)域包括1）金/光催化的新反應(yīng)及其在藥物中的應(yīng)用，2）合成新型阻燃材料與防污材料及其應(yīng)用等。以第一作者或通訊作者在國際權(quán)威期刊上發(fā)表了SCI論文多篇，包括Nature Chemistry，J. Am. Chem. Soc.，JACS Au，Chemical Science等。

課題組網(wǎng)頁：https://www.x-mol.com/groups/xia_zhonghua