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吡唑類雜環(huán)是農(nóng)用化學(xué)品和藥物活性分子中普遍存在的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。盡管其具有廣泛的應(yīng)用，但現(xiàn)有合成方法在選擇性制備復(fù)雜吡唑衍生物方面仍存在顯著不足，這主要源于組裝過程或N-官能化階段的區(qū)域選擇性控制難題。其根本原因在于傳統(tǒng)合成策略是通過結(jié)構(gòu)相似的起始原料來調(diào)控選擇性成鍵過程。為攻克這一長期存在的科學(xué)難題，最近，美國芝加哥大學(xué)Mark D. Levin課題組和強生創(chuàng)新醫(yī)藥公司Christopher B. Kelly聯(lián)合提出了"戰(zhàn)略原子替換"這一創(chuàng)新概念，以異噻唑為原料合成了N-烷基吡唑。重要的是，傳統(tǒng)吡唑合成中基于成鍵的選擇性和分離難題得以解決，且結(jié)構(gòu)高度相似的取代基也可得以區(qū)分，從而可以高選擇性的獲得純的異構(gòu)體產(chǎn)物（Figure 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Nature）

首先，作者利用異噻唑?qū)崿F(xiàn)非保護的NH-TDSO 的制備（Figure2a）。作者以異噻唑為起始原料，首先將其轉(zhuǎn)化為 N-氨基異噻唑鎓鹽，隨后通過氧化擴環(huán)得到 NH-TDSO。由于異噻唑在N-胺化過程存在親核性弱的問題，因此作者發(fā)展了一種新型試劑1來解決此問題。將試劑1和異噻唑在TFE和TFA中反應(yīng)可以以良好的產(chǎn)率和得到N-氨基異噻唑鎓鹽3。接下來，其經(jīng)歷與NaBO₃?4H₂O反應(yīng)可實現(xiàn)氧化擴環(huán)以良好的產(chǎn)率得到 TDSO產(chǎn)物4。借助所發(fā)展的方法，作者成功合成了一系列不同取代的NH-TDSO產(chǎn)物（19個，29-90%），并通過X-射線單晶衍射對其結(jié)構(gòu)進行了表征。當(dāng)作者使用傳統(tǒng)的親核取代進行甲基化時，4a傾向于中酸性較強的NH發(fā)生烷基化，以良好的產(chǎn)率得到N-Me TDSO 5a（Figure2b）。然而，在反應(yīng)中作者意外觀察到了次要產(chǎn)物N1吡唑異構(gòu)體8a的形成，且并未觀察到7a的生成。隨后，作者通過核磁共振氫譜對反應(yīng)進行監(jiān)測，得出8a的形成源自亞胺型 TDSO 氮的烷基化，首先生成兩性離子中間體6a，且升至室溫時會釋放SO（Figure2c）。此外，作者還分離得到了化合物9，這進一步證實兩性離子的結(jié)構(gòu)，并通過X-射線單晶衍射對其進行表征（Figure2d）。從機理角度，作者提出這兩種異構(gòu)體的SO排出過程均通過連續(xù)的周環(huán)反應(yīng)實現(xiàn)：首先發(fā)生順旋π6s電環(huán)化反應(yīng)，隨后將SO排出。DFT計算（Figure2E）與上述基本原理分析有細(xì)微差異：假定的雙環(huán)硫氮丙啶-S-氧化物中間體并未形成，反應(yīng)通過單一過渡態(tài)直接生成吡唑產(chǎn)物的SO復(fù)合物。計算結(jié)果表明，甜菜堿異構(gòu)體易于發(fā)生SO排出的原因包括兩方面：1）甜菜堿基態(tài)的不穩(wěn)定性（可能源于電荷分離效應(yīng)）以及過渡態(tài)的穩(wěn)定性（由于發(fā)展中N-C二面角的重疊構(gòu)象降低了空間位阻），這導(dǎo)致兩種異構(gòu)體的活化能差預(yù)計超過15 kcal mol^-1。實驗證實，釋放的SO可通過加入醌類捕獲劑被捕獲，生成相應(yīng)的亞硫酸苯酯。

接下來，作者預(yù)測了各中間體及終產(chǎn)物中兩個氮原子的具體來源，即一個源自異噻唑環(huán)，另一個則來自胺化試劑1。為驗證這一預(yù)測，作者制備了¹⁵N標(biāo)記試劑[¹⁵N]-1（以簡單易得的¹⁵N標(biāo)記鹽酸羥胺為原料），并采用¹³CH₃I進行標(biāo)準(zhǔn)TDSO合成、N-烷基化及SO排出反應(yīng)，獲得的雙標(biāo)記化合物為同位素異構(gòu)體鑒定提供了依據(jù)（Figure2g）。在每個中間體及產(chǎn)物中，作者均觀察到單一的¹⁵N標(biāo)記位點，且均與理論預(yù)測相符。除作為重要的機理驗證實驗外，該方法還能實現(xiàn)對吡唑外圍及核心位點同位素標(biāo)記的高度區(qū)域選擇性控制，這一獨特優(yōu)勢為合成應(yīng)用提供了重要機遇。

（圖片來源：Nature）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Figure3）。實驗結(jié)果表明一系列不同取代（C4取代和C4非取代）的NH-TDSO環(huán)骨架均可兼容此轉(zhuǎn)化，以40-92%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物7c-7z。此外，一系列不同的烷基化試劑，如碘甲烷（7c-7g）、芐溴（7h，7n）、非活化烷基親電試劑（7i，7l，7p）、α-鹵代羰基化合物（7j）、三氟乙基化試劑（7o）和邁克爾受體（7k，7m）等均可良好兼容。遺憾的是，C5 未取代的 TDSO以及含敏感基團的起始原料不能兼容。

（圖片來源：Nature）

最后，作者探索了此轉(zhuǎn)化在分子后期修飾和復(fù)雜吡唑的合成方面的應(yīng)用（Figure4）。首先，作者分別利用相應(yīng)的TDSO出發(fā)，選擇性合成了不同C3 和 C5 取代的復(fù)雜三取代吡唑10（86%）、11（77%）、13（69%）和14（76%）且具有良好的選擇性（Figure4a）。此外，作者還以4-溴異噻唑為起始原料，通過C5 Negishi 偶聯(lián)、C4 Suzuki偶聯(lián)以及C3位Ziegler類型烷基化得到了三取代 TDSO 4p。隨后，作者利用所合成的三取代TDSO 4p分別通過N-烷基化（15，68%）、Mitsunobu 烷基化（16，51%）以及S_NAr N-芳基化（17a-17c，41-80%）分別得到了相應(yīng)的三取代吡唑15-17，證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。

（圖片來源：Nature）