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2,3-二取代吲哚作為重要的含氮雜環(huán)骨架，廣泛存在于小分子藥物及具有生物活性的天然產(chǎn)物中，作為吲哚取代衍生物中一類特殊子集，非對稱2,3-二芳基取代吲哚因其藥用價值和合成難度一直備受關注。盡管Fischer和Cacchi吲哚合成法是構(gòu)建此類骨架的常用方法，但其反應底物需預先合成。而過渡金屬催化苯胺-炔烴環(huán)化法為合成2,3-二芳基取代吲哚提供了新思路，但仍然存在區(qū)域選擇性控制難題。因此，開發(fā)由廉價易得底物出發(fā)，無需貴金屬催化的反應來實現(xiàn)非對稱2,3-二芳基取代吲哚的精準合成是一個具有重要價值的研究課題。

圖1. 前期研究工作與當前研究工作的簡要介紹

此前，本文作者課題組報道了一種利用銅催化苯胺、芳基酮醛和親核試劑合成2,2-二取代吲哚啉-3-酮的方法。以該類Mannich反應為基礎進行延伸，作者設想引入芳基硼酸作為親核試劑來拓展反應產(chǎn)物形式。除了基于類似三組分偶聯(lián)機制來合成2,2-二芳基取代的吲哚啉-3酮外（圖1a），作者還重點關注于胺與芳基酮醛縮合生成的α-羥基亞胺中間體I-A，因為該中間體不僅是α-亞胺醇重排的前體，也是Petasis反應過程中的關鍵中間體。作者猜想硼-負離子復合物I-B可以攔截原反應路徑，將轉(zhuǎn)化重新定向為2,3-二芳基取代的吲哚的合成（圖1b）。然而，這兩種經(jīng)典反應之間的相互切換迄今尚未被報道，這主要面臨著兩個挑戰(zhàn)：一是利用分子間反應來攔截分子內(nèi)反應在動力學上是困難的；二是缺乏有效的策略來干預α-亞胺醇重排中的1,2-芳基遷移。作者受Cram關于苯鎓離子理論與Wagner-Meerwein重排研究的啟發(fā)，評估了遷移芳基單元上的對位取代基對遷移能力的影響。作者發(fā)現(xiàn)，對位帶有吸電子基團的芳基中間體I-A因極性不匹配而遷移活性較低，但在與硼酸碰撞之前具有較長的壽命（圖1c），因此可以通過分子間反應形成硼-負離子復合物，進而再發(fā)生1,4-芳基遷移路徑生成高度取代的吲哚骨架。

圖2.底物普適性考察

作者以市售原料雙(4-甲氧基苯基)胺、4-硝基苯酮醛和苯硼酸為模型底物對反應條件進行優(yōu)化，以20 mol% Cu(TFA)₂·xH₂O和20 mol% Co(salen)(II)為復合催化體系，在0.1 M的1,2-二氯乙烷溶液中，于80℃空氣氛圍下反應4 h，即可以56%的收率獲得相應的吲哚產(chǎn)物。隨后，作者對底物的適用范圍進行了考察（圖2）。連有供電子/鹵素基團的芳基硼酸表現(xiàn)出良好的反應活性，能以中等至較高收率獲得目標產(chǎn)物。缺電子芳基硼酸收率較低。此外，反應體系也適用于含有雜芳環(huán)、空間位阻較大的多芳環(huán)以及乙烯基取代的芳基硼酸。相較于硼酸，芳胺與芳基酮醛的底物范圍較為受限。二芳胺的芳基取代基中至少需含一個給電子基團才能獲得較高產(chǎn)率。而只有苯環(huán)對位帶有硝基的芳基酮醛才能有效參與轉(zhuǎn)化。

圖3.反應機理研究

為了進一步驗證猜想，作者進行了一系列機理實驗（圖3）。首先，作者通過控制實驗表明化合物6和7不是轉(zhuǎn)化過程的關鍵中間體（圖3A）。隨后，通過¹¹B NMR波譜實驗觀測到明顯的高場位移現(xiàn)象，證實體系中生成了四配位硼復合物（圖3B）。紫外可見吸收光譜分析表明（圖3D），多米諾反應的順利進行不是通過形成EDA復合物加速了Petasis反應。為進一步闡明機理，作者進行了EPR實驗。譜圖明顯的信號峰表明反應可能涉及自由基過程（圖3C）。而碘量法光譜測定證實反應中鈷催化劑會生成H₂O₂（圖3E）。DFT計算表明，去質(zhì)子化羥基形成硼酸鹽復合物的過程比未去質(zhì)子化路徑能量低36.9 kcal/mol（圖4）。而不帶硝基的芳環(huán)遷移單元的遷移能力相比對位含有硝基的芳環(huán)的遷移能力高了近40倍（圖5）。根據(jù)上述實驗結(jié)果和相關文獻的支撐，作者提出了一個可能的反應機理（圖3F）：體系中銅鹽通過與鄰位二羰基配位來激活底物進一步縮合，鈷-氧協(xié)同作用產(chǎn)生的堿促進了中間體I-A的去質(zhì)子化，從而加速了脫質(zhì)子后的中間體與硼酸反應生成硼酸鹽復合物I-B。復合物I-B經(jīng)1,4-芳基遷移及β-消除得到目標產(chǎn)物。

圖4. DFT計算：去質(zhì)子化的促進作用 

圖5. DFT計算：遷移能力對比

圖6. 改進條件下合成2,2-二芳基取代吲哚啉-3-酮

基于對反應機理的理解，作者還嘗試采用不含強吸電子基團的芳基酮醛進行反應。在相同的反應條件下，不加入Co(salen)(II)，即可成功合成2,2-二芳基取代的吲哚啉-3-酮（圖6）。

綜上所述，向嘉辰和吳安心團隊合作報道了一種區(qū)域選擇性合成非對稱2,3-二芳基取代吲哚的方法。該反應使用三種易得的線性底物：胺、芳基酮醛和硼酸，在Cu(II)、Co(II)和空氣的氛圍下完成轉(zhuǎn)化。該方法操作簡便，適用于一系列含雜芳環(huán)、空間位阻多芳環(huán)以及乙烯基取代的硼酸。文獻調(diào)研顯示，這是第一例利用Petasis反應來構(gòu)筑吲哚環(huán)系的案例，同時實現(xiàn)了罕見的芳基-芳基鍵形成，為這一經(jīng)典反應拓展了新的應用場景。此外，作者設計的通過分子間反應來攔截分子內(nèi)重排的策略不僅為合成其他具有重要價值的目標分子提供新思路，也有望從新的視角擴展經(jīng)典重排反應的應用場景。

該工作以“Intercepting an avoided α-iminol rearrangement with a Petasis reaction for the synthesis of 2,3-diaryl substituted indoles”為題發(fā)表于Communications Chemistry（DOI: 10.1038/s42004-025-01528-9）。第一作者為東南大學化學化工學院2022級碩士研究生?；勖?/span>，通訊作者為東南大學向嘉辰副教授和華中師范大學吳安心教授。該研究工作得到了國家自然科學基金的大力支持。

文獻詳情：

Intercepting an avoided α-iminol rearrangement with a Petasis reaction for the synthesis of 2,3-diaryl substituted indoles 

Hui-Min Zhu, Tong Lei, Zhi-Xin Liao, Jia-Chen Xiang & An-Xin Wu 

Communications Chemistry volume，2025

https://doi.org/10.1038/s42004-025-01528-9

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